Residual Solvents

Kalıntı Solvent Analizi Nedir?

Kalıntı solvent analizi, üretim sırasında kullanılan ve üründe kalan organik çözücülerin belirlenmesidir. ICH Q3C solventleri üç sınıfa ayırır: Sınıf 1 kullanılmaması gerekenler, Sınıf 2 sınırlandırılmış olanlar, Sınıf 3 düşük toksisiteli olanlar. Ölçüm headspace gaz kromatografisiyle yapılır.

Kalıntı Solvent Analizi Amacı

Amaç, kalıntı solvent düzeylerinin ICH Q3C sınırlarının altında olduğunu göstermektir. Solventlerin terapötik faydası yoktur; mümkün olan en düşük düzeye indirilmeleri beklenir.

Kalıntı Solvent Analizi Hangi Ürünlere Uygulanır?

Etkin farmasötik maddeler
Bitmiş dozaj formları
Yardımcı maddeler
Bitkisel ekstreler
Kaplama malzemeleri

Kalıntı Solvent Analizi Hangi Sektörlerde Kullanılır?

İlaçBiyoteknolojiKimya

Kalıntı Solvent Analizi İçin İlgili Standartlar

ICH Q3C(R8) (kalıntı solventler kılavuzu)
Ph. Eur. 2.4.24 (kalıntı solventlerin tayini)
Ph. Eur. 5.4 (kalıntı solventler genel bölümü)
USP <467> (residual solvents)

Kalıntı Solvent Analizi Koşulları

Sınıflandırma: ICH Q3C Sınıf 1, 2 ve 3; her sınıf için farklı yaklaşım
Yöntem: Headspace GC-FID veya GC-MS
Analiz kapsamı: Üretim yolunda kullanılan solventler bilinerek belirlenir
Sınırlar: Sınıf 2 için PDE ve derişim sınırları ICH Q3C'de tanımlıdır

Kalıntı Solvent Analizi Cihazı

Headspace örnekleyicili GC-FID
GC-MS
Analitik terazi
Headspace vialleri ve kapama sistemi

Kalıntı Solvent Analizi İçin Numune Gereksinimleri

Yeterli miktarda numune
Üretim yolunda kullanılan solvent listesi sunulmalı
Parti numarası ve azami günlük doz bildirilmeli
Numune hava geçirmez kapta gönderilmeli; solventler uçucudur

Kalıntı Solvent Analizi Süresi

Headspace GC analizi görece hızlıdır ve sonuç genellikle birkaç iş günü içinde alınır.

Kalıntı Solvent Analizi Prosedürü

1Üretim yolunda kullanılan solventler belirlenir.
2Uygun headspace GC yöntemi kurulur.
3Standart çözeltiler hazırlanır.
4Numune headspace vialine tartılır ve çözülür.
5Isıtma sonrası gaz fazından enjeksiyon yapılır.
6Solvent derişimleri hesaplanır ve sınırlarla karşılaştırılır.

Kalıntı Solvent Analizi Kabul Kriterleri

ICH Q3C, Sınıf 1 solventler için çok düşük sınırlar tanımlar ve bunların kullanımından kaçınılmasını ister; Sınıf 2 için günlük izin verilen maruziyet ve derişim sınırları verir; Sınıf 3 için ise genel bir düzey kabul edilebilir sayılır. Uygulanacak değerler kılavuzun yürürlükteki sürümünden teyit edilir.

Sonuçların Değerlendirilmesi

Hedefli analiz yalnızca aranan solventleri bulur: üretim yolunda kullanılmadığı bilinen bir solvent listeye alınmazsa raporda görünmez. Bu yüzden analiz kapsamının üretim yolu bilgisiyle kurulması gerekir; tedarikçi değişikliği yeni solventler getirebilir.

Kalıntı Solvent Analizi Raporu

Numune tanımı, parti ve üretim yolu bilgisi
Analiz edilen solvent listesi ve sınıfları
Uygulanan yöntem ve koşulları
Her solvent için sonuç ve tayin sınırı
Karşılaştırılan ICH Q3C sınırları

Akreditasyon

EUROLAB; laboratuvar deneylerinde ISO/IEC 17025, muayene ve gözetimde ISO/IEC 17020, sistem ve ürün belgelendirmesinde ISO/IEC 17021-1 ve ISO/IEC 17065 kapsamlarında, IAF ve ILAC çok taraflı tanınma anlaşmalarına taraf akreditasyon kuruluşlarından alınmış uluslararası tanınan akreditasyona sahiptir. Bu zincir, düzenlenen rapor ve belgelerin dünya genelinde kabul görmesini sağlar.

Bu testin akredite kapsamda sunulup sunulamayacağı ürününüze ve uygulanacak standarda göre değişir; akreditasyon metot bazında olduğu için kapsam teklif aşamasında yazılı olarak teyit edilir.

Kapsam ve yetkiler

İlgili Mevzuat

2001/83/AT Beşerî Tıbbi Ürünler Direktifi
GMP Kılavuzu (EudraLex Cilt 4)

İlaç ve Farmasötik Analiz — Bu Deney Alanı Ne Yapar?

Aşağıdaki bölüm Residual Solvents deneyinin ait olduğu alanı anlatır; bu deneyin kendi koşulları ve kabul ölçütleri yukarıdaki bölümlerde yer alır. Ürününüze özgü kapsam teklif aşamasında yazılı olarak netleştirilir.

Farmasötik analiz, ilaç etkin maddesinin ve bitmiş ürünün kimliğini, saflığını, miktarını ve davranışını belirler. Bu ailenin diğerlerinden ayrılan yönü, yöntemlerin büyük ölçüde FARMAKOPELERDE tanımlı olmasıdır: Avrupa Farmakopesi (Ph. Eur.) ve Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi (USP) hem yöntemi hem kabul çerçevesini birlikte verir.

Farmakope yönteminin bağlayıcılığı alanın çalışma biçimini belirler. Diğer sektörlerde laboratuvar uygun bir yöntem seçebilirken burada monografta yazan yöntem esastır; alternatif yöntem kullanılacaksa eşdeğerliğinin gösterilmesi gerekir. Bu, sonuçların dünya genelinde karşılaştırılabilir olmasını sağlar.

Analizler birkaç grupta yürütülür. Kimlik ve miktar tayini (HPLC, UV, titrasyon) ürünün ne olduğunu ve ne kadar etkin madde içerdiğini gösterir. Safsızlık profili ve kalıntı çözücüler, üretim sürecinden gelen istenmeyen bileşikleri arar. Element safsızlıkları katalizör ve ekipman kaynaklı metalleri ele alır. Çözünme ve dağılma davranışı, ilacın vücutta salınım davranışına ilişkin en önemli in vitro göstergedir.

ÇÖZÜNME DENEYİ alanın en kritik ölçümlerinden biridir. Bir tabletin doğru miktarda etkin madde içermesi yeterli değildir; o maddenin uygun hızda çözünmesi gerekir. Çözünme profili, formülasyon değişikliklerinin biyoyararlanıma etkisini değerlendirmede kullanılır ve jenerik ilaç ruhsatlandırmasında merkezî bir yer tutar.

YÖNTEM VALİDASYONU bu ailede zorunlu bir adımdır. Farmakope yöntemi kullanılıyorsa yöntemin o laboratuvarın koşullarında uygun çalıştığı doğrulanır. Kendi yöntemi geliştirilmişse doğrusallık, kesinlik, doğruluk, seçicilik, tespit ve tayin sınırı, sağlamlık gibi parametrelerle valide edilir. Valide edilmemiş bir yöntemle üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.

Stabilite çalışmaları raf ömrünü belirler ve alanın en uzun süren işidir. Ürün tanımlı sıcaklık ve nem koşullarında bekletilir, belirli aralıklarla analiz edilir ve sonuçlar raf ömrü ile saklama koşulu iddiasının dayanağı olur. Hızlandırılmış koşullar ön bilgi verir ama gerçek zamanlı veri esastır.

Mikrobiyolojik taraf ayrı bir gövdedir: mikrobiyal yük sayımı, belirlenmiş mikroorganizmaların aranması, steril ürünlerde sterilite deneyi ve bakteriyel endotoksin deneyi. Steril ürünlerde ayrıca ambalaj bütünlüğü ve sterilizasyon validasyonu devreye girer.

Veri bütünlüğü (data integrity) son yıllarda denetimlerin merkezine yerleşti. Sonucun doğru olması yetmez; ham verinin izlenebilir, değiştirilemez ve denetlenebilir olması gerekir. Elektronik kayıt sistemlerinin doğrulanması bu yüzden analizin ayrılmaz parçası hâline geldi.

Bu alanın yöntem grupları

Kimlik ve miktar
HPLC, UPLC, UV-Vis spektrofotometri, titrasyon, FTIR ile kimlik doğrulama.
Safsızlık ve kalıntı
İlgili safsızlıklar, bozunma ürünleri, kalıntı çözücüler (GC-headspace), nitrozamin taramaları.
Element safsızlıkları
ICP-MS ve ICP-OES ile element safsızlık tayini ve risk değerlendirmesi.
Fizikokimyasal
Çözünme ve dağılma, sertlik, ufalanma, dozaj birimi tekdüzeliği, su içeriği (Karl Fischer), partikül boyutu.
Mikrobiyolojik
Mikrobiyal enumerasyon, belirlenmiş mikroorganizmalar, sterilite, bakteriyel endotoksin, koruma etkinliği.
Stabilite
Gerçek zamanlı ve hızlandırılmış stabilite çalışmaları; fotostabilite ve kullanım sırasında stabilite.

Bu alanda sık karıştırılanlar

Farmakope yöntemi bağlayıcıdır; alternatif yöntem ancak eşdeğerliği gösterilerek kullanılabilir.
Yöntem validasyonu olmadan üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.
Hızlandırılmış stabilite gerçek zamanlı verinin yerini almaz; raf ömrü gerçek zamanlı sonuçla desteklenir.
Çözünme profili cihaz tipine, karıştırma hızına ve ortama duyarlıdır; koşullar raporda eksiksiz olmalıdır.
Veri bütünlüğü eksikliği, sonuç doğru olsa bile denetimde uygunsuzluk üretir.
Formülasyon ya da tedarikçi değişikliği analitik karşılaştırma ve gerekiyorsa yeni stabilite çalışması gerektirir.

Bu alandaki sonuçlar hangi kararı besler

Ruhsat dosyası ve parti serbest bırakma
Raf ömrü ve saklama koşulu belirleme
Yöntem transferi ve yöntem validasyonu
Tedarikçi hammadde kabul kontrolü
Formülasyon değişikliğinin biyoeşdeğerliğe etkisinin değerlendirilmesi

İlgili Testler

Kalıntı Solvent Analizi Hakkında Sık Sorulan Sorular

Sınıf 3 solventler için analiz gerekmiyor mu?

Sınıf 3 solventler düşük toksisitelidir ve genel bir kabul düzeyi vardır; bu düzeyin altında kalındığı gösterilebiliyorsa spesifik analiz yerine kurutma kaybı gibi genel testler kabul edilebilir. Yaklaşım ruhsat dosyasında gerekçelendirilmelidir.