Elemental Impurities

Elemental Safsızlık Analizi Nedir?

Elemental safsızlık analizi, üründe bulunabilecek metal safsızlıkların belirlenmesidir. ICH Q3D, elementleri toksisite ve bulunma olasılığına göre sınıflara ayırır ve uygulama yoluna göre günlük maruziyet sınırları (PDE) tanımlar. Ölçüm çoğunlukla ICP-MS ile yapılır; numune mikrodalgada asitle çözünürleştirilir.

Elemental Safsızlık Analizi Amacı

Amaç, ürünün elemental safsızlık açısından güvenli olduğunu risk temelli bir değerlendirmeyle göstermektir. ICH Q3D, her ürün için tüm elementlerin rutin analizini değil, risk değerlendirmesine dayalı bir kontrol stratejisini öngörür.

Elemental Safsızlık Analizi Hangi Ürünlere Uygulanır?

Bitmiş dozaj formları
Etkin farmasötik maddeler
Yardımcı maddeler
Ambalaj malzemeleri
Bitkisel tıbbi ürünler

Elemental Safsızlık Analizi Hangi Sektörlerde Kullanılır?

İlaçBiyoteknolojiKimya

Elemental Safsızlık Analizi İçin İlgili Standartlar

ICH Q3D(R2) (elemental safsızlıklar kılavuzu)
Ph. Eur. 2.4.20 (elemental safsızlıkların tayini)
Ph. Eur. 5.20 (elemental safsızlıklar genel bölümü)
USP <232> (limitler) ve USP <233> (yöntemler)

Elemental Safsızlık Analizi Koşulları

PDE: Günlük izin verilen maruziyet, element ve uygulama yoluna göre ICH Q3D'de tanımlıdır
Risk değerlendirmesi: Hangi elementlerin analiz edileceği risk değerlendirmesiyle belirlenir
Çözünürleştirme: Mikrodalgada kapalı kap asitle çözünürleştirme
Doğrulama: Yöntem USP <233> kriterlerine göre doğrulanır

Elemental Safsızlık Analizi Cihazı

ICP-MS
ICP-OES
Mikrodalga çözünürleştirme sistemi
Asit saflaştırma sistemi ve temiz laboratuvar alanı
Analitik terazi

Elemental Safsızlık Analizi İçin Numune Gereksinimleri

Yeterli miktarda numune
Günlük doz bilgisi verilmeli — PDE hesabı buna bağlıdır
Ambalaj malzemesi bilgisi sunulmalı
Numune metal temasından korunarak gönderilmeli

Elemental Safsızlık Analizi Süresi

Çözünürleştirme ve ICP-MS ölçümü birlikte birkaç iş günü sürer. Risk değerlendirmesi ve yöntem doğrulama ilk kez yapılıyorsa süre uzar.

Elemental Safsızlık Analizi Prosedürü

1ICH Q3D'ye göre risk değerlendirmesi yapılır ve element listesi belirlenir.
2Numune mikrodalgada asitle çözünürleştirilir.
3İç standart eklenir ve seyreltilir.
4ICP-MS ile element derişimleri ölçülür.
5Geri kazanım ve doğruluk kontrolleri değerlendirilir.
6Sonuçlar günlük doza göre PDE ile karşılaştırılır.

Elemental Safsızlık Analizi Kabul Kriterleri

ICH Q3D, her element ve her uygulama yolu (oral, parenteral, inhalasyon) için günlük izin verilen maruziyet (PDE) değerleri tanımlar. Sonuç, ürünün azami günlük dozu üzerinden hesaplanan maruziyetle karşılaştırılır. Kabul kriteri bu sayfada verilmez: her etkin madde ve her ürün için sınır, ilgili farmakope monografisinden veya ruhsat dosyasındaki onaylı spesifikasyondan gelir. Farmakope genel bölümü yöntemi tanımlar, sınırı monografi belirler.

Sonuçların Değerlendirilmesi

Sonuç mutlak derişim olarak değil, günlük doza çevrilerek değerlendirilir: aynı derişim, günlük dozu yüksek bir üründe sınırı aşarken düşük dozlu bir üründe aşmayabilir. Ayrıca kaynak analizi önemlidir; safsızlık hammaddeden, üretim ekipmanından veya ambalajdan gelebilir ve kontrol stratejisi kaynağa göre kurulur.

Elemental Safsızlık Analizi Raporu

Ürün tanımı, parti ve azami günlük doz
Risk değerlendirmesi ve analiz edilen element listesi
Uygulanan yöntem ve doğrulama bilgisi
Her element için sonuç ve tayin sınırı
Hesaplanan günlük maruziyet ve PDE karşılaştırması

Akreditasyon

EUROLAB; laboratuvar deneylerinde ISO/IEC 17025, muayene ve gözetimde ISO/IEC 17020, sistem ve ürün belgelendirmesinde ISO/IEC 17021-1 ve ISO/IEC 17065 kapsamlarında, IAF ve ILAC çok taraflı tanınma anlaşmalarına taraf akreditasyon kuruluşlarından alınmış uluslararası tanınan akreditasyona sahiptir. Bu zincir, düzenlenen rapor ve belgelerin dünya genelinde kabul görmesini sağlar.

Bu testin akredite kapsamda sunulup sunulamayacağı ürününüze ve uygulanacak standarda göre değişir; akreditasyon metot bazında olduğu için kapsam teklif aşamasında yazılı olarak teyit edilir.

Kapsam ve yetkiler

İlgili Mevzuat

2001/83/AT Beşerî Tıbbi Ürünler Direktifi
GMP Kılavuzu (EudraLex Cilt 4)

İlaç ve Farmasötik Analiz — Bu Deney Alanı Ne Yapar?

Aşağıdaki bölüm Elemental Impurities deneyinin ait olduğu alanı anlatır; bu deneyin kendi koşulları ve kabul ölçütleri yukarıdaki bölümlerde yer alır. Ürününüze özgü kapsam teklif aşamasında yazılı olarak netleştirilir.

Farmasötik analiz, ilaç etkin maddesinin ve bitmiş ürünün kimliğini, saflığını, miktarını ve davranışını belirler. Bu ailenin diğerlerinden ayrılan yönü, yöntemlerin büyük ölçüde FARMAKOPELERDE tanımlı olmasıdır: Avrupa Farmakopesi (Ph. Eur.) ve Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi (USP) hem yöntemi hem kabul çerçevesini birlikte verir.

Farmakope yönteminin bağlayıcılığı alanın çalışma biçimini belirler. Diğer sektörlerde laboratuvar uygun bir yöntem seçebilirken burada monografta yazan yöntem esastır; alternatif yöntem kullanılacaksa eşdeğerliğinin gösterilmesi gerekir. Bu, sonuçların dünya genelinde karşılaştırılabilir olmasını sağlar.

Analizler birkaç grupta yürütülür. Kimlik ve miktar tayini (HPLC, UV, titrasyon) ürünün ne olduğunu ve ne kadar etkin madde içerdiğini gösterir. Safsızlık profili ve kalıntı çözücüler, üretim sürecinden gelen istenmeyen bileşikleri arar. Element safsızlıkları katalizör ve ekipman kaynaklı metalleri ele alır. Çözünme ve dağılma davranışı, ilacın vücutta salınım davranışına ilişkin en önemli in vitro göstergedir.

ÇÖZÜNME DENEYİ alanın en kritik ölçümlerinden biridir. Bir tabletin doğru miktarda etkin madde içermesi yeterli değildir; o maddenin uygun hızda çözünmesi gerekir. Çözünme profili, formülasyon değişikliklerinin biyoyararlanıma etkisini değerlendirmede kullanılır ve jenerik ilaç ruhsatlandırmasında merkezî bir yer tutar.

YÖNTEM VALİDASYONU bu ailede zorunlu bir adımdır. Farmakope yöntemi kullanılıyorsa yöntemin o laboratuvarın koşullarında uygun çalıştığı doğrulanır. Kendi yöntemi geliştirilmişse doğrusallık, kesinlik, doğruluk, seçicilik, tespit ve tayin sınırı, sağlamlık gibi parametrelerle valide edilir. Valide edilmemiş bir yöntemle üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.

Stabilite çalışmaları raf ömrünü belirler ve alanın en uzun süren işidir. Ürün tanımlı sıcaklık ve nem koşullarında bekletilir, belirli aralıklarla analiz edilir ve sonuçlar raf ömrü ile saklama koşulu iddiasının dayanağı olur. Hızlandırılmış koşullar ön bilgi verir ama gerçek zamanlı veri esastır.

Mikrobiyolojik taraf ayrı bir gövdedir: mikrobiyal yük sayımı, belirlenmiş mikroorganizmaların aranması, steril ürünlerde sterilite deneyi ve bakteriyel endotoksin deneyi. Steril ürünlerde ayrıca ambalaj bütünlüğü ve sterilizasyon validasyonu devreye girer.

Veri bütünlüğü (data integrity) son yıllarda denetimlerin merkezine yerleşti. Sonucun doğru olması yetmez; ham verinin izlenebilir, değiştirilemez ve denetlenebilir olması gerekir. Elektronik kayıt sistemlerinin doğrulanması bu yüzden analizin ayrılmaz parçası hâline geldi.

Bu alanın yöntem grupları

Kimlik ve miktar
HPLC, UPLC, UV-Vis spektrofotometri, titrasyon, FTIR ile kimlik doğrulama.
Safsızlık ve kalıntı
İlgili safsızlıklar, bozunma ürünleri, kalıntı çözücüler (GC-headspace), nitrozamin taramaları.
Element safsızlıkları
ICP-MS ve ICP-OES ile element safsızlık tayini ve risk değerlendirmesi.
Fizikokimyasal
Çözünme ve dağılma, sertlik, ufalanma, dozaj birimi tekdüzeliği, su içeriği (Karl Fischer), partikül boyutu.
Mikrobiyolojik
Mikrobiyal enumerasyon, belirlenmiş mikroorganizmalar, sterilite, bakteriyel endotoksin, koruma etkinliği.
Stabilite
Gerçek zamanlı ve hızlandırılmış stabilite çalışmaları; fotostabilite ve kullanım sırasında stabilite.

Bu alanda sık karıştırılanlar

Farmakope yöntemi bağlayıcıdır; alternatif yöntem ancak eşdeğerliği gösterilerek kullanılabilir.
Yöntem validasyonu olmadan üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.
Hızlandırılmış stabilite gerçek zamanlı verinin yerini almaz; raf ömrü gerçek zamanlı sonuçla desteklenir.
Çözünme profili cihaz tipine, karıştırma hızına ve ortama duyarlıdır; koşullar raporda eksiksiz olmalıdır.
Veri bütünlüğü eksikliği, sonuç doğru olsa bile denetimde uygunsuzluk üretir.
Formülasyon ya da tedarikçi değişikliği analitik karşılaştırma ve gerekiyorsa yeni stabilite çalışması gerektirir.

Bu alandaki sonuçlar hangi kararı besler

Ruhsat dosyası ve parti serbest bırakma
Raf ömrü ve saklama koşulu belirleme
Yöntem transferi ve yöntem validasyonu
Tedarikçi hammadde kabul kontrolü
Formülasyon değişikliğinin biyoeşdeğerliğe etkisinin değerlendirilmesi

İlgili Testler

Elemental Safsızlık Analizi Hakkında Sık Sorulan Sorular

Eski ağır metal testi (Ph. Eur. 2.4.8) yerine mi geçti?

Evet, elemental safsızlık kontrolü artık ICH Q3D temelli ve element bazlı ölçüme dayanır. Eski renk karşılaştırmalı ağır metal testi bu yaklaşımın yerini tutmaz.

Her element için analiz gerekiyor mu?

Hayır. ICH Q3D risk temelli bir yaklaşım öngörür: hangi elementlerin ürüne girme olasılığı varsa onlar değerlendirilir. Risk değerlendirmesinin belgelenmiş olması gerekir.