Container Closure Integrity

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) Nedir?

Kap–kapak bütünlüğü testi (CCIT), steril bir ürünün ambalaj sisteminin mikrobiyal girişe ve içerik kaybına karşı bariyer işlevini sürdürdüğünün doğrulanmasıdır. USP <1207> yöntemleri belirleyici (deterministik) ve olasılıksal (probabilistik) olarak ikiye ayırır; belirleyici yöntemler ölçülebilir fiziksel bir büyüklüğe dayandığı için tercih edilir.

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) Amacı

Amaç, ürünün raf ömrü boyunca steril kalacağını göstermektir. Steril ürünlerde ambalaj bütünlüğü, sterilizasyon kadar kritik bir güvenlik bileşenidir.

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) Hangi Ürünlere Uygulanır?

Enjeksiyonluk flakon ve ampuller
Önceden dolu şırıngalar
Liyofilize ürünler
İnfüzyon torbaları
Göz damlası ambalajları

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) Hangi Sektörlerde Kullanılır?

İlaçBiyoteknolojiMedikal CihazAmbalaj

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) İçin İlgili Standartlar

USP <1207> (paket bütünlüğü değerlendirmesi — steril ürünler)
ASTM F2338 (vakum bozulma yöntemiyle kaçak tespiti)
ASTM F1929 (boya penetrasyonu)
ASTM F3287 (headspace gaz analizi ile bütünlük)
TS EN ISO 11607-1 (steril bariyer sistemleri)

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) Koşulları

Yöntem tipi: Belirleyici (vakum bozulma, helyum, yüksek gerilim, headspace) veya olasılıksal (renkli sıvı, mikrobiyal daldırma)
Hassasiyet: Yöntemin tespit edebileceği en küçük kaçak boyutu belirlenir ve raporlanır
Doğrulama: Yöntem, bilinen boyutta yapay kusurlu numunelerle doğrulanır

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) Cihazı

Vakum bozulma test sistemi
Helyum kaçak dedektörü
Yüksek gerilim kaçak dedektörü (HVLD)
Headspace lazer gaz analiz sistemi
Pozitif kontrol (yapay kusurlu) numune setleri

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) İçin Numune Gereksinimleri

Gerçek üretim koşullarında doldurulmuş ve kapatılmış numuneler
Yöntem doğrulaması için bilinen kusur boyutlu pozitif kontrol numuneleri
Ambalaj bileşenleri ve kapama parametreleri bildirilmeli
Numune sayısı istatistiksel plana göre belirlenir

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) Süresi

Belirleyici yöntemlerle tekil ölçüm hızlıdır. Yöntem doğrulama çalışması ve kararlılık programına bağlı periyodik test süreyi belirler.

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) Prosedürü

1Ambalaj sistemi ve kritik kaçak yolları değerlendirilir.
2Uygun yöntem seçilir ve gerekçelendirilir.
3Bilinen kusur boyutlu pozitif kontrollerle yöntem doğrulanır.
4Numuneler test edilir.
5Sonuçlar kabul kriterleriyle karşılaştırılır.
6Gerekiyorsa kararlılık programı boyunca periyodik test yapılır.

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) Kabul Kriterleri

Kabul kriteri, seçilen yöntemin doğrulanmış hassasiyetinde kaçak tespit edilmemesidir. USP <1207>, mikrobiyal girişi engelleyen azami kaçak boyutu kavramını tanımlar; ürününüz için geçerli eşik ambalaj sistemi ve risk değerlendirmesine göre belirlenir.

Sonuçların Değerlendirilmesi

Yöntem seçimi sonucun anlamını belirler: renkli sıvı gibi olasılıksal yöntemler operatöre ve koşullara bağlıdır ve düzenleyici otoriteler belirleyici yöntemleri tercih eder. Ayrıca yöntemin hassasiyeti, ambalaj sisteminin kritik kaçak boyutuyla uyumlu olmalıdır.

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) Raporu

Ambalaj sistemi ve bileşen tanımı
Seçilen yöntem ve gerekçesi
Yöntem doğrulama sonuçları ve hassasiyet
Numune sayısı ve test sonuçları
Kabul kriteri ve değerlendirme

Akreditasyon

EUROLAB; laboratuvar deneylerinde ISO/IEC 17025, muayene ve gözetimde ISO/IEC 17020, sistem ve ürün belgelendirmesinde ISO/IEC 17021-1 ve ISO/IEC 17065 kapsamlarında, IAF ve ILAC çok taraflı tanınma anlaşmalarına taraf akreditasyon kuruluşlarından alınmış uluslararası tanınan akreditasyona sahiptir. Bu zincir, düzenlenen rapor ve belgelerin dünya genelinde kabul görmesini sağlar.

Bu testin akredite kapsamda sunulup sunulamayacağı ürününüze ve uygulanacak standarda göre değişir; akreditasyon metot bazında olduğu için kapsam teklif aşamasında yazılı olarak teyit edilir.

Kapsam ve yetkiler

İlgili Mevzuat

2001/83/AT Beşerî Tıbbi Ürünler Direktifi
GMP Ek 1 (steril tıbbi ürünlerin üretimi)
(AB) 2017/745 Tıbbi Cihaz Tüzüğü

İlaç ve Farmasötik Analiz — Bu Deney Alanı Ne Yapar?

Aşağıdaki bölüm Container Closure Integrity deneyinin ait olduğu alanı anlatır; bu deneyin kendi koşulları ve kabul ölçütleri yukarıdaki bölümlerde yer alır. Ürününüze özgü kapsam teklif aşamasında yazılı olarak netleştirilir.

Farmasötik analiz, ilaç etkin maddesinin ve bitmiş ürünün kimliğini, saflığını, miktarını ve davranışını belirler. Bu ailenin diğerlerinden ayrılan yönü, yöntemlerin büyük ölçüde FARMAKOPELERDE tanımlı olmasıdır: Avrupa Farmakopesi (Ph. Eur.) ve Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi (USP) hem yöntemi hem kabul çerçevesini birlikte verir.

Farmakope yönteminin bağlayıcılığı alanın çalışma biçimini belirler. Diğer sektörlerde laboratuvar uygun bir yöntem seçebilirken burada monografta yazan yöntem esastır; alternatif yöntem kullanılacaksa eşdeğerliğinin gösterilmesi gerekir. Bu, sonuçların dünya genelinde karşılaştırılabilir olmasını sağlar.

Analizler birkaç grupta yürütülür. Kimlik ve miktar tayini (HPLC, UV, titrasyon) ürünün ne olduğunu ve ne kadar etkin madde içerdiğini gösterir. Safsızlık profili ve kalıntı çözücüler, üretim sürecinden gelen istenmeyen bileşikleri arar. Element safsızlıkları katalizör ve ekipman kaynaklı metalleri ele alır. Çözünme ve dağılma davranışı, ilacın vücutta salınım davranışına ilişkin en önemli in vitro göstergedir.

ÇÖZÜNME DENEYİ alanın en kritik ölçümlerinden biridir. Bir tabletin doğru miktarda etkin madde içermesi yeterli değildir; o maddenin uygun hızda çözünmesi gerekir. Çözünme profili, formülasyon değişikliklerinin biyoyararlanıma etkisini değerlendirmede kullanılır ve jenerik ilaç ruhsatlandırmasında merkezî bir yer tutar.

YÖNTEM VALİDASYONU bu ailede zorunlu bir adımdır. Farmakope yöntemi kullanılıyorsa yöntemin o laboratuvarın koşullarında uygun çalıştığı doğrulanır. Kendi yöntemi geliştirilmişse doğrusallık, kesinlik, doğruluk, seçicilik, tespit ve tayin sınırı, sağlamlık gibi parametrelerle valide edilir. Valide edilmemiş bir yöntemle üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.

Stabilite çalışmaları raf ömrünü belirler ve alanın en uzun süren işidir. Ürün tanımlı sıcaklık ve nem koşullarında bekletilir, belirli aralıklarla analiz edilir ve sonuçlar raf ömrü ile saklama koşulu iddiasının dayanağı olur. Hızlandırılmış koşullar ön bilgi verir ama gerçek zamanlı veri esastır.

Mikrobiyolojik taraf ayrı bir gövdedir: mikrobiyal yük sayımı, belirlenmiş mikroorganizmaların aranması, steril ürünlerde sterilite deneyi ve bakteriyel endotoksin deneyi. Steril ürünlerde ayrıca ambalaj bütünlüğü ve sterilizasyon validasyonu devreye girer.

Veri bütünlüğü (data integrity) son yıllarda denetimlerin merkezine yerleşti. Sonucun doğru olması yetmez; ham verinin izlenebilir, değiştirilemez ve denetlenebilir olması gerekir. Elektronik kayıt sistemlerinin doğrulanması bu yüzden analizin ayrılmaz parçası hâline geldi.

Bu alanın yöntem grupları

Kimlik ve miktar
HPLC, UPLC, UV-Vis spektrofotometri, titrasyon, FTIR ile kimlik doğrulama.
Safsızlık ve kalıntı
İlgili safsızlıklar, bozunma ürünleri, kalıntı çözücüler (GC-headspace), nitrozamin taramaları.
Element safsızlıkları
ICP-MS ve ICP-OES ile element safsızlık tayini ve risk değerlendirmesi.
Fizikokimyasal
Çözünme ve dağılma, sertlik, ufalanma, dozaj birimi tekdüzeliği, su içeriği (Karl Fischer), partikül boyutu.
Mikrobiyolojik
Mikrobiyal enumerasyon, belirlenmiş mikroorganizmalar, sterilite, bakteriyel endotoksin, koruma etkinliği.
Stabilite
Gerçek zamanlı ve hızlandırılmış stabilite çalışmaları; fotostabilite ve kullanım sırasında stabilite.

Bu alanda sık karıştırılanlar

Farmakope yöntemi bağlayıcıdır; alternatif yöntem ancak eşdeğerliği gösterilerek kullanılabilir.
Yöntem validasyonu olmadan üretilen sonuç ruhsat dosyasında kullanılamaz.
Hızlandırılmış stabilite gerçek zamanlı verinin yerini almaz; raf ömrü gerçek zamanlı sonuçla desteklenir.
Çözünme profili cihaz tipine, karıştırma hızına ve ortama duyarlıdır; koşullar raporda eksiksiz olmalıdır.
Veri bütünlüğü eksikliği, sonuç doğru olsa bile denetimde uygunsuzluk üretir.
Formülasyon ya da tedarikçi değişikliği analitik karşılaştırma ve gerekiyorsa yeni stabilite çalışması gerektirir.

Bu alandaki sonuçlar hangi kararı besler

Ruhsat dosyası ve parti serbest bırakma
Raf ömrü ve saklama koşulu belirleme
Yöntem transferi ve yöntem validasyonu
Tedarikçi hammadde kabul kontrolü
Formülasyon değişikliğinin biyoeşdeğerliğe etkisinin değerlendirilmesi

İlgili Testler

Kap–Kapak Bütünlüğü Testi (CCIT) Hakkında Sık Sorulan Sorular

Renkli sıvı testi hâlâ kabul ediliyor mu?

Kullanılabilir ancak USP <1207> belirleyici yöntemleri tercih eder ve olasılıksal yöntemlerin sınırlılıklarını açıkça belirtir. Yeni ürünlerde belirleyici bir yöntem seçmek ve gerekçelendirmek daha güvenli bir yaklaşımdır.

Steril ürünlerde sterilite testi yeterli değil mi?

Değildir. Sterilite testi sınırlı sayıda numuneye bakar ve ambalajın raf ömrü boyunca bariyer işlevini sürdüreceğini göstermez. CCIT bu ikinci soruyu yanıtlar ve ayrı bir gerekliliktir.