Method Validation

Что такое Method Validation?

Валидация аналитического метода – это экспериментальная демонстрация того, что метод пригоден для использования по назначению. ICH Q2(R2) определяет оцениваемые рабочие характеристики: специфичность, линейность и диапазон, точность, прецизионность (повторяемость и промежуточная точность), пределы обнаружения и количественного определения, а также надежность.

Method Validation: цель

Цель состоит в том, чтобы продемонстрировать надежность полученных аналитических данных. Результат, полученный непроверенным методом, не принимается в регистрационном досье или в соответствии с GMP.

К каким изделиям применяется Method Validation?

Методы анализа и примесей
Методы испытаний на растворение
Методы проверки очистки
Микробиологические методы
Биоаналитические методы

В каких отраслях применяется Method Validation?

ФармацевтикаБиотехнологияБиотехнологияМедицинское оборудование

Стандарты, связанные с Method Validation

ICH Q2(R2) (валидация аналитических процедур)
ICH Q14 (разработка аналитической процедуры)
Ph. Eur. 5.21 (хемометрические методы) и соответствующие общие главы.
USP <1225> (валидация фармакологических процедур)
USP <1226> (проверка фармакологических процедур)

Method Validation: условия

Тип метода: Идентификация, анализ, проверка на ограничение примесей или количественное тестирование на примеси; требуемые параметры изменяются соответственно
Критерии приемки: Предопределено в протоколе проверки
Принудительная деградация: Требуется для методов определения стабильности в качестве доказательства специфичности.

Оборудование для Method Validation

Системы ВЭЖХ/УЭЖХ/ГХ
Спектрофотометры
Эталонные стандарты и стандарты примесей
Программное обеспечение для статистической оценки

Требования к образцам для Method Validation

Активное вещество, препарат и образцы плацебо
Известные стандарты примесей
Образцы принудительной деградации
Необходимо предоставить проект метода и описание предполагаемого использования.

Method Validation: продолжительность

Полное проверочное исследование занимает несколько недель из-за количества параметров и требований к повторению. Проверка компендиального метода короче.

Method Validation: порядок проведения

1Определены предполагаемое использование и тип метода.
2Подготовлены протокол валидации и критерии приемки.
3Проводится исследование специфичности; Принудительная деградация применяется при необходимости.
4Проведено исследование линейности и диапазона.
5Проводятся исследования точности (восстановления) и прецизионности.
6Оцениваются пределы обнаружения/количественного определения и надежность; отчет подготовлен.

Method Validation: критерии приёмки

Критерии приемлемости определяются в протоколе валидации ДО исследования и устанавливаются в соответствии с предполагаемым использованием метода. ICH Q2(R2) определяет, какие параметры подлежат оценке; организация устанавливает числовые пороги приемлемости со своим собственным обоснованием.

Оценка результатов

Валидация показывает, что метод подходит для определенного использования, а не то, что он будет работать при любых условиях. Повторная оценка необходима, если метод будет использоваться в другой матрице или в другом диапазоне концентраций. Для фармакопейных методов вместо полной валидации может быть достаточно верификации.

Method Validation: протокол

Описание метода и предполагаемое использование
Протокол валидации и критерии приемки
Исходные данные и статистическая оценка по каждому параметру
Сравнение результатов с критериями
Заключение и область действия метода.

Аккредитация

EUROLAB имеет международно признанную аккредитацию, полученную от органов по аккредитации, являющихся участниками многосторонних соглашений о признании IAF и ILAC, в соответствии с ISO/IEC 17025 для лабораторных испытаний, ISO/IEC 17020 для инспекций и надзора, а также ISO/IEC 17021-1 и ISO/IEC 17065 для сертификации систем и продукции. Эта цепочка гарантирует, что выданные отчеты и сертификаты принимаются по всему миру.

Возможность проведения этого теста в рамках аккредитованной области зависит от вашего продукта и применяемого стандарта; поскольку аккредитация основана на методе, объем работ подтверждается в письменной форме на этапе предложения.

Область применения и разрешения

Соответствующие правила

Директива 2001/83/EC о лекарственных средствах для применения человеком
Руководство GMP (EudraLex, том 4)

Фармацевтический анализ — Что охватывает эта область испытаний?

В разделе ниже описывается область, к которой относится испытание Method Validation; условия и критерии приемки именно этого испытания приведены в разделах выше. Объём, специфичный для вашего продукта, подтверждается письменно на этапе коммерческого предложения.

Фармацевтический анализ определяет идентичность, чистоту, количество и свойства активного вещества лекарственного средства и готового продукта. Отличительной чертой этой области является то, что методы в значительной степени определены в ФАРМАКОПЕЯХ: Европейская фармакопея (Ph. Eur.) и Фармакопея Соединённых Штатов (USP) содержат как сами методы, так и рамки их применения.

Обязательный характер метода, предусмотренного фармакопеей, определяет порядок работы в данной области. В то время как в других отраслях лаборатория может выбирать подходящий метод, здесь основополагающим является метод, указанный в монографии; в случае использования альтернативного метода необходимо доказать его эквивалентность. Это обеспечивает сопоставимость результатов во всём мире.

Анализы проводятся в нескольких группах. Идентификация и количественное определение (ВЭЖХ, УФ, титрование) позволяют установить, что представляет собой продукт и какое количество действующего вещества он содержит. Профиль примесей и остаточных растворителей позволяет выявить нежелательные соединения, возникающие в процессе производства. Элементные примеси включают металлы, происходящие из катализаторов и оборудования. Поведение при растворении и распределении является важнейшим показателем in vitro, характеризующим динамику высвобождения препарата в организме.

ЭКСПЕРИМЕНТ ПО РАСТВОРЕНИЮ является одним из наиболее важных измерений в данной области. Недостаточно, чтобы таблетка содержала необходимое количество действующего вещества; это вещество должно растворяться с надлежащей скоростью. Профиль растворения используется для оценки влияния изменений в рецептуре на биодоступность и играет ключевую роль в процессе регистрации дженериков.

ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДА является обязательным этапом в данном семействе методов. Если используется метод, описанный в фармакопее, подтверждается, что он работает надлежащим образом в условиях данной лаборатории. Если же разработан собственный метод, он валидируется по таким параметрам, как линейность, точность, достоверность, избирательность, пределы обнаружения и определения, а также стабильность. Результаты, полученные с помощью невалидированного метода, не могут быть использованы в досье на получение разрешения.

Исследования стабильности определяют срок хранения и являются самым длительным этапом в данной области. Продукт выдерживается в заданных условиях температуры и влажности, анализируется через определённые промежутки времени, а полученные результаты служат основанием для заявлений о сроке хранения и условиях хранения. Ускоренные испытания дают предварительную информацию, но основное значение имеют данные, полученные в режиме реального времени.

Микробиологическая часть представляет собой отдельный блок: подсчёт микробной нагрузки, поиск определённых микроорганизмов, испытание на стерильность стерильных продуктов и испытание на бактериальные эндотоксины. В случае стерильных продуктов дополнительно проводится проверка целостности упаковки и валидация стерилизации.

Целостность данных в последние годы стала центральной темой инспекций. Недостаточно, чтобы результат был правильным; исходные данные должны быть прослеживаемыми, неизменяемыми и подлежащими аудиту. Валидация систем электронного учёта поэтому стала неотъемлемой частью анализа.

Группы методов в этой области

Идентификация и количественное определение
ВЭЖХ, УЭЖХ, УФ-Вид спектрофотометрия, титрование, подтверждение идентичности методом ИК-Фурье.
Примеси и остатки
Родственные примеси, продукты деградации, остаточные растворители (ГХ-хедспейс), скрининг нитрозаминов.
Элементные примеси
Определение элементных примесей методами ИСП-МС и ИСП-ОЭС и соответствующая оценка риска.
Физико-химический
Растворение и распадаемость, твёрдость, истираемость, однородность дозированных единиц, содержание воды (по Карлу Фишеру), размер частиц.
Микробиологический
Микробный подсчёт, определённые микроорганизмы, стерильность, бактериальный эндотоксин, эффективность консерванта.
Стабильность
Исследования стабильности в реальном времени и ускоренные; фотостабильность и стабильность при использовании.

Часто путаемое в этой области

Фармакопейный метод является обязательным; альтернативный метод можно использовать только при доказательстве его эквивалентности.
Результат, полученный без валидации метода, нельзя использовать в регистрационном досье.
Ускоренная стабильность не заменяет данные реального времени; срок годности подтверждается результатами реального времени.
Профиль растворения чувствителен к типу прибора, скорости перемешивания и среде; условия должны быть полностью указаны в отчёте.
Недостаток целостности данных приводит к несоответствию при инспекции, даже если результат правильный.
Изменение состава или поставщика требует аналитического сравнения и, при необходимости, нового исследования стабильности.

Какие решения подкрепляют эти результаты

Регистрационное досье и выпуск партии
Определение срока годности и условий хранения
Передача метода и валидация метода
Приёмочный контроль поступающего сырья от поставщиков
Оценка влияния изменения состава на биоэквивалентность

Связанные тесты

Method Validation: частые вопросы

Требуется ли валидация фармакопейного метода?

Полная валидация обычно не требуется, но проверка необходима: необходимо продемонстрировать, что метод работает с вашим образцом в вашей лаборатории. USP <1226> определяет этот подход.

Если мы изменим метод, обязательна ли повторная проверка?

Это зависит от масштаба изменений. В случае незначительных изменений может быть достаточно повторной оценки затронутых параметров; изменение, изменяющее принцип разделения, требует полной проверки.