Impurities | EUROLAB

Что такое Impurities?

Анализ примесей определяет наличие в продукте органических соединений, помимо активного вещества. По источнику они классифицируются на исходные материалы, промежуточные продукты, побочные продукты и продукты разложения. Измерения в основном проводятся с помощью ВЭЖХ, и каждая примесь регистрируется индивидуально и в целом.

Impurities: цель

Цель состоит в том, чтобы показать, что уровни примесей находятся в допустимых пределах безопасности. ICH Q3A и Q3B устанавливают пороговые значения уровня, выше которого о примесях необходимо сообщать, идентифицировать и квалифицировать.

К каким изделиям применяется Impurities?

Активные фармацевтические ингредиенты
Готовые лекарственные формы
Промежуточные продукты
Образцы для исследования стабильности
Общие образцы разработки

В каких отраслях применяется Impurities?

ФармацевтикаБиотехнология

Стандарты, связанные с Impurities

ICH Q3A(R2) (примеси в новых лекарственных субстанциях)
ICH Q3B(R2) (примеси в новых лекарственных препаратах)
ICH M7(R2) (мутагенные примеси)
Ph. Eur. 2.2.29 и соответствующие монографии
Ph. Eur. 5.10 (общая глава контроля примесей)

Impurities: условия

Пороги: Пороги отчетности, идентификации и квалификации в ICH Q3A/Q3B определяются суточной дозой.
Метод: Метод ВЭЖХ, определяющий стабильность, который отделяет примеси от активного вещества.
Мутагенные примеси: Оценивается отдельно, с гораздо более низкими пороговыми значениями, в соответствии с ICH M7.

Оборудование для Impurities

ВЭЖХ/UPLC (с детектором DAD)
ЖХ-МС/МС (для идентификации и следовых уровней)
ГХ-МС
ЯМР (для выяснения структуры)
Препаративная хроматография

Требования к образцам для Impurities

Достаточное количество образцов
Известные эталоны примесей
Необходимо указать номер партии, маршрут производства и условия хранения.
Для образцов стабильности необходимо указать продолжительность и условия хранения.

Impurities: продолжительность

Хроматографический анализ занимает несколько рабочих дней. Выделение неизвестной примеси и выяснение ее структуры — это отдельное исследование, занимающее заметно больше времени.

Impurities: порядок проведения

1Разработан хроматографический метод, определяющий стабильность.
2Выполняется проверка пригодности системы.
3Образец готовят в соответствии с фармакопейной статьей или методом.
4Проводят хроматографическое разделение и измерение.
5Площадь каждой примеси рассчитывается и сопоставляется с известными.
6Сообщаются результаты по отдельным и общим примесям.

Impurities: критерии приёмки

Критерий приемлемости на этой странице не указан: для каждого активного вещества и каждого продукта предел указан в соответствующей фармакопейной статье или утвержденной спецификации в регистрационном досье. Общая глава фармакопеи определяет метод; монография устанавливает предел. ICH Q3A и Q3B также определяют пороговые значения отчетности, идентификации и квалификации, привязанные к суточной дозе; на примеси с мутагенным потенциалом действуют гораздо более низкие пороговые значения согласно ICH M7.

Оценка результатов

Крайне важно, чтобы метод определял стабильность: метод, который не может отделить примеси от пика активного вещества, делает примесь невидимой. Это демонстрируют исследования принудительной деградации. Если неизвестная примесь превышает пороговое значение, ее также необходимо идентифицировать и, при необходимости, токсикологически квалифицировать.

Impurities: протокол

Идентификация образцов, партии и маршрута производства
Примененный метод и доказательства его стабильности
Результаты пригодности системы
Результат для каждой примеси и общего количества примесей
Спецификация и пороговые значения ICH по сравнению с

Аккредитация

EUROLAB имеет международно признанную аккредитацию, полученную от органов по аккредитации, являющихся участниками многосторонних соглашений о признании IAF и ILAC, в соответствии с ISO/IEC 17025 для лабораторных испытаний, ISO/IEC 17020 для инспекций и надзора, а также ISO/IEC 17021-1 и ISO/IEC 17065 для сертификации систем и продукции. Эта цепочка гарантирует, что выданные отчеты и сертификаты принимаются по всему миру.

Возможность проведения этого теста в рамках аккредитованной области зависит от вашего продукта и применяемого стандарта; поскольку аккредитация основана на методе, объем работ подтверждается в письменной форме на этапе предложения.

Область применения и разрешения

Соответствующие правила

Директива 2001/83/EC о лекарственных средствах для применения человеком
Руководство GMP (EudraLex, том 4)

Фармацевтический анализ — Что охватывает эта область испытаний?

В разделе ниже описывается область, к которой относится испытание Impurities; условия и критерии приемки именно этого испытания приведены в разделах выше. Объём, специфичный для вашего продукта, подтверждается письменно на этапе коммерческого предложения.

Фармацевтический анализ определяет идентичность, чистоту, количество и свойства активного вещества лекарственного средства и готового продукта. Отличительной чертой этой области является то, что методы в значительной степени определены в ФАРМАКОПЕЯХ: Европейская фармакопея (Ph. Eur.) и Фармакопея Соединённых Штатов (USP) содержат как сами методы, так и рамки их применения.

Обязательный характер метода, предусмотренного фармакопеей, определяет порядок работы в данной области. В то время как в других отраслях лаборатория может выбирать подходящий метод, здесь основополагающим является метод, указанный в монографии; в случае использования альтернативного метода необходимо доказать его эквивалентность. Это обеспечивает сопоставимость результатов во всём мире.

Анализы проводятся в нескольких группах. Идентификация и количественное определение (ВЭЖХ, УФ, титрование) позволяют установить, что представляет собой продукт и какое количество действующего вещества он содержит. Профиль примесей и остаточных растворителей позволяет выявить нежелательные соединения, возникающие в процессе производства. Элементные примеси включают металлы, происходящие из катализаторов и оборудования. Поведение при растворении и распределении является важнейшим показателем in vitro, характеризующим динамику высвобождения препарата в организме.

ЭКСПЕРИМЕНТ ПО РАСТВОРЕНИЮ является одним из наиболее важных измерений в данной области. Недостаточно, чтобы таблетка содержала необходимое количество действующего вещества; это вещество должно растворяться с надлежащей скоростью. Профиль растворения используется для оценки влияния изменений в рецептуре на биодоступность и играет ключевую роль в процессе регистрации дженериков.

ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДА является обязательным этапом в данном семействе методов. Если используется метод, описанный в фармакопее, подтверждается, что он работает надлежащим образом в условиях данной лаборатории. Если же разработан собственный метод, он валидируется по таким параметрам, как линейность, точность, достоверность, избирательность, пределы обнаружения и определения, а также стабильность. Результаты, полученные с помощью невалидированного метода, не могут быть использованы в досье на получение разрешения.

Исследования стабильности определяют срок хранения и являются самым длительным этапом в данной области. Продукт выдерживается в заданных условиях температуры и влажности, анализируется через определённые промежутки времени, а полученные результаты служат основанием для заявлений о сроке хранения и условиях хранения. Ускоренные испытания дают предварительную информацию, но основное значение имеют данные, полученные в режиме реального времени.

Микробиологическая часть представляет собой отдельный блок: подсчёт микробной нагрузки, поиск определённых микроорганизмов, испытание на стерильность стерильных продуктов и испытание на бактериальные эндотоксины. В случае стерильных продуктов дополнительно проводится проверка целостности упаковки и валидация стерилизации.

Целостность данных в последние годы стала центральной темой инспекций. Недостаточно, чтобы результат был правильным; исходные данные должны быть прослеживаемыми, неизменяемыми и подлежащими аудиту. Валидация систем электронного учёта поэтому стала неотъемлемой частью анализа.

Группы методов в этой области

Идентификация и количественное определение
ВЭЖХ, УЭЖХ, УФ-Вид спектрофотометрия, титрование, подтверждение идентичности методом ИК-Фурье.
Примеси и остатки
Родственные примеси, продукты деградации, остаточные растворители (ГХ-хедспейс), скрининг нитрозаминов.
Элементные примеси
Определение элементных примесей методами ИСП-МС и ИСП-ОЭС и соответствующая оценка риска.
Физико-химический
Растворение и распадаемость, твёрдость, истираемость, однородность дозированных единиц, содержание воды (по Карлу Фишеру), размер частиц.
Микробиологический
Микробный подсчёт, определённые микроорганизмы, стерильность, бактериальный эндотоксин, эффективность консерванта.
Стабильность
Исследования стабильности в реальном времени и ускоренные; фотостабильность и стабильность при использовании.

Часто путаемое в этой области

Фармакопейный метод является обязательным; альтернативный метод можно использовать только при доказательстве его эквивалентности.
Результат, полученный без валидации метода, нельзя использовать в регистрационном досье.
Ускоренная стабильность не заменяет данные реального времени; срок годности подтверждается результатами реального времени.
Профиль растворения чувствителен к типу прибора, скорости перемешивания и среде; условия должны быть полностью указаны в отчёте.
Недостаток целостности данных приводит к несоответствию при инспекции, даже если результат правильный.
Изменение состава или поставщика требует аналитического сравнения и, при необходимости, нового исследования стабильности.

Какие решения подкрепляют эти результаты

Регистрационное досье и выпуск партии
Определение срока годности и условий хранения
Передача метода и валидация метода
Приёмочный контроль поступающего сырья от поставщиков
Оценка влияния изменения состава на биоэквивалентность

Связанные тесты

Impurities: частые вопросы

Учитываются ли здесь примеси нитрозаминов?

Нитрозамины рассматриваются как мутагенные примеси согласно ICH M7 и оцениваются с очень низкими порогами. Регулирующие органы также требуют проведения специальной оценки и анализа рисков для этой группы; стандартный анализ примесей не охватывает этого.

Зачем необходимо исследование принудительной деградации?

Доказана возможность отделения продуктов распада от активного вещества. Если разделение пиков не продемонстрировано в образцах, преднамеренно разложенных кислотой, основанием, окислением, нагреванием и светом, нет никакой гарантии, что метод улавливает примеси.