Элементные примеси

Что такое Elemental Impurities?

Анализ элементарных примесей определяет примеси металлов, которые могут присутствовать в продукте. ICH Q3D классифицирует элементы по токсичности и вероятности возникновения и определяет допустимые пределы ежедневного воздействия (PDE) в зависимости от пути введения. Измерения в основном проводятся с помощью ICP-MS, при этом образец разлагается кислотой в микроволновой печи.

Elemental Impurities: цель

Цель состоит в том, чтобы посредством оценки риска показать, что продукт безопасен в отношении элементарных примесей. ICH Q3D требует стратегии контроля, основанной на оценке рисков, а не на рутинном анализе каждого элемента каждого продукта.

К каким изделиям применяется Elemental Impurities?

Готовые лекарственные формы
Активные фармацевтические ингредиенты
Вспомогательные вещества
Упаковочные материалы
Лекарственные травы

В каких отраслях применяется Elemental Impurities?

ФармацевтикаБиотехнологияХимия

Стандарты, связанные с Elemental Impurities

ICH Q3D(R2) (рекомендации по элементарным примесям)
Ph. Eur. 2.4.20 (определение элементарных примесей)
Ph. Eur. 5.20 (общая глава «Элементарные примеси»)
USP <232> (ограничения) и USP <233> (методы)

Elemental Impurities: условия

ПДЭ: Разрешенная суточная доза определяется в ICH Q3D по элементу и пути введения.
Оценка риска: Какие элементы анализируются, определяется оценкой риска.
Пищеварение: Микроволновое кислотное разложение в закрытом сосуде
Проверка: Метод проверен согласно критериям USP <233>.

Оборудование для Elemental Impurities

ИСП-МС
ИСП-ОЭС
Микроволновая система разложения
Система кислотной очистки и чистая лабораторная зона
Аналитический баланс

Требования к образцам для Elemental Impurities

Достаточное количество образцов
Необходимо предоставить информацию о суточной дозе — от этого зависит расчет PDE.
Необходимо предоставить информацию об упаковочном материале.
Образец должен быть отправлен защищенным от контакта с металлом.

Elemental Impurities: продолжительность

Расщепление и измерение ИСП-МС вместе занимают несколько рабочих дней. Продолжительность увеличивается, если оценка риска и проверка метода проводятся впервые.

Elemental Impurities: порядок проведения

1Проводится оценка риска по ICH Q3D и определяется список элементов.
2Образец подвергается кислотному расщеплению в микроволновой печи.
3Добавляется внутренний стандарт и разбавляется образец.
4Концентрации элементов измеряются с помощью ICP-MS.
5Оцениваются проверки восстановления и точности.
6Результаты сравнивают с PDE на основе суточной дозы.

Elemental Impurities: критерии приёмки

ICH Q3D определяет значения допустимой суточной экспозиции (PDE) для каждого элемента и каждого пути введения (перорально, парентерально, ингаляционно). Результат сравнивается с воздействием, рассчитанным на основе максимальной суточной дозы продукта. Критерий приемлемости на этой странице не указан: для каждого активного вещества и каждого продукта предел указан в соответствующей фармакопейной статье или утвержденной спецификации в регистрационном досье. Общая глава фармакопеи определяет метод; монография устанавливает предел.

Оценка результатов

Результат оценивается не как абсолютная концентрация, а в пересчете на суточную дозу: одна и та же концентрация может превышать предел в препарате с высокой суточной дозой, оставаясь ниже него в препарате с низкой дозой. Анализ источников также имеет значение; примесь может исходить из сырья, производственного оборудования или упаковки, и стратегия контроля строится вокруг источника.

Elemental Impurities: протокол

Идентификация продукта, партия и максимальная суточная доза
Оценка рисков и перечень анализируемых элементов
Примененный метод и информация о проверке
Результат и предел количественного определения для каждого элемента
Расчетное ежедневное воздействие и сравнение PDE

Аккредитация

EUROLAB имеет международно признанную аккредитацию, полученную от органов по аккредитации, являющихся участниками многосторонних соглашений о признании IAF и ILAC, в соответствии с ISO/IEC 17025 для лабораторных испытаний, ISO/IEC 17020 для инспекций и надзора, а также ISO/IEC 17021-1 и ISO/IEC 17065 для сертификации систем и продукции. Эта цепочка гарантирует, что выданные отчеты и сертификаты принимаются по всему миру.

Возможность проведения этого теста в рамках аккредитованной области зависит от вашего продукта и применяемого стандарта; поскольку аккредитация основана на методе, объем работ подтверждается в письменной форме на этапе предложения.

Область применения и разрешения

Соответствующие правила

Директива 2001/83/EC о лекарственных средствах для применения человеком
Руководство GMP (EudraLex, том 4)

Фармацевтический анализ — Что охватывает эта область испытаний?

В разделе ниже описывается область, к которой относится испытание Elemental Impurities; условия и критерии приемки именно этого испытания приведены в разделах выше. Объём, специфичный для вашего продукта, подтверждается письменно на этапе коммерческого предложения.

Фармацевтический анализ определяет идентичность, чистоту, количество и свойства активного вещества лекарственного средства и готового продукта. Отличительной чертой этой области является то, что методы в значительной степени определены в ФАРМАКОПЕЯХ: Европейская фармакопея (Ph. Eur.) и Фармакопея Соединённых Штатов (USP) содержат как сами методы, так и рамки их применения.

Обязательный характер метода, предусмотренного фармакопеей, определяет порядок работы в данной области. В то время как в других отраслях лаборатория может выбирать подходящий метод, здесь основополагающим является метод, указанный в монографии; в случае использования альтернативного метода необходимо доказать его эквивалентность. Это обеспечивает сопоставимость результатов во всём мире.

Анализы проводятся в нескольких группах. Идентификация и количественное определение (ВЭЖХ, УФ, титрование) позволяют установить, что представляет собой продукт и какое количество действующего вещества он содержит. Профиль примесей и остаточных растворителей позволяет выявить нежелательные соединения, возникающие в процессе производства. Элементные примеси включают металлы, происходящие из катализаторов и оборудования. Поведение при растворении и распределении является важнейшим показателем in vitro, характеризующим динамику высвобождения препарата в организме.

ЭКСПЕРИМЕНТ ПО РАСТВОРЕНИЮ является одним из наиболее важных измерений в данной области. Недостаточно, чтобы таблетка содержала необходимое количество действующего вещества; это вещество должно растворяться с надлежащей скоростью. Профиль растворения используется для оценки влияния изменений в рецептуре на биодоступность и играет ключевую роль в процессе регистрации дженериков.

ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДА является обязательным этапом в данном семействе методов. Если используется метод, описанный в фармакопее, подтверждается, что он работает надлежащим образом в условиях данной лаборатории. Если же разработан собственный метод, он валидируется по таким параметрам, как линейность, точность, достоверность, избирательность, пределы обнаружения и определения, а также стабильность. Результаты, полученные с помощью невалидированного метода, не могут быть использованы в досье на получение разрешения.

Исследования стабильности определяют срок хранения и являются самым длительным этапом в данной области. Продукт выдерживается в заданных условиях температуры и влажности, анализируется через определённые промежутки времени, а полученные результаты служат основанием для заявлений о сроке хранения и условиях хранения. Ускоренные испытания дают предварительную информацию, но основное значение имеют данные, полученные в режиме реального времени.

Микробиологическая часть представляет собой отдельный блок: подсчёт микробной нагрузки, поиск определённых микроорганизмов, испытание на стерильность стерильных продуктов и испытание на бактериальные эндотоксины. В случае стерильных продуктов дополнительно проводится проверка целостности упаковки и валидация стерилизации.

Целостность данных в последние годы стала центральной темой инспекций. Недостаточно, чтобы результат был правильным; исходные данные должны быть прослеживаемыми, неизменяемыми и подлежащими аудиту. Валидация систем электронного учёта поэтому стала неотъемлемой частью анализа.

Группы методов в этой области

Идентификация и количественное определение
ВЭЖХ, УЭЖХ, УФ-Вид спектрофотометрия, титрование, подтверждение идентичности методом ИК-Фурье.
Примеси и остатки
Родственные примеси, продукты деградации, остаточные растворители (ГХ-хедспейс), скрининг нитрозаминов.
Элементные примеси
Определение элементных примесей методами ИСП-МС и ИСП-ОЭС и соответствующая оценка риска.
Физико-химический
Растворение и распадаемость, твёрдость, истираемость, однородность дозированных единиц, содержание воды (по Карлу Фишеру), размер частиц.
Микробиологический
Микробный подсчёт, определённые микроорганизмы, стерильность, бактериальный эндотоксин, эффективность консерванта.
Стабильность
Исследования стабильности в реальном времени и ускоренные; фотостабильность и стабильность при использовании.

Часто путаемое в этой области

Фармакопейный метод является обязательным; альтернативный метод можно использовать только при доказательстве его эквивалентности.
Результат, полученный без валидации метода, нельзя использовать в регистрационном досье.
Ускоренная стабильность не заменяет данные реального времени; срок годности подтверждается результатами реального времени.
Профиль растворения чувствителен к типу прибора, скорости перемешивания и среде; условия должны быть полностью указаны в отчёте.
Недостаток целостности данных приводит к несоответствию при инспекции, даже если результат правильный.
Изменение состава или поставщика требует аналитического сравнения и, при необходимости, нового исследования стабильности.

Какие решения подкрепляют эти результаты

Регистрационное досье и выпуск партии
Определение срока годности и условий хранения
Передача метода и валидация метода
Приёмочный контроль поступающего сырья от поставщиков
Оценка влияния изменения состава на биоэквивалентность

Связанные тесты

Elemental Impurities: частые вопросы

Заменил ли он старый тест на содержание тяжелых металлов (Ph. Eur. 2.4.8)?

Да, контроль элементарных примесей теперь основан на ICH Q3D и измерениях по конкретным элементам. Старый колориметрический тест на содержание тяжелых металлов не заменяет этот подход.

Требуется ли анализ каждого элемента?

Нет. ICH Q3D требует подхода, основанного на оценке рисков: оцениваются только те элементы, вероятность попадания которых в продукт высока. Оценка риска должна быть документирована.