Container Closure Integrity

Что такое Container Closure Integrity?

Тест на целостность закрытия контейнера (CCIT) подтверждает, что система упаковки стерильного продукта сохраняет свою барьерную функцию против проникновения микробов и потери содержимого. USP <1207> разделяет методы на детерминированные и вероятностные; детерминированные методы предпочтительнее, поскольку они основаны на измеримой физической величине.

Container Closure Integrity: цель

Цель состоит в том, чтобы показать, что продукт останется стерильным в течение всего срока годности. Для стерильных продуктов целостность упаковки является таким же важным компонентом безопасности, как и сама стерилизация.

К каким изделиям применяется Container Closure Integrity?

Инъекционные флаконы и ампулы
Предварительно заполненные шприцы
Лиофилизированные продукты
Инфузионные пакеты
Упаковка глазных капель

В каких отраслях применяется Container Closure Integrity?

ФармацевтикаБиотехнологияМедицинское оборудованиеУпаковка

Стандарты, связанные с Container Closure Integrity

USP <1207> (оценка целостности упаковки — стерильная продукция)
ASTM F2338 (обнаружение утечек методом вакуумного затухания)
ASTM F1929 (проникновение красителя)
ASTM F3287 (целостность посредством анализа газа в свободном пространстве)
TS EN ISO 11607-1 (стерильные барьерные системы)

Container Closure Integrity: условия

Тип метода: Детерминистический (распад вакуума, гелий, высокое напряжение, свободное пространство) или вероятностный (проникновение красителя, погружение микробов)
Чувствительность: Определяется и сообщается наименьший размер утечки, который может обнаружить метод.
Проверка: Метод проверен на искусственно дефектных образцах известных размеров.

Оборудование для Container Closure Integrity

Система испытания на затухание вакуума
Гелиевый детектор утечек
Детектор утечек высокого напряжения (HVLD)
Система лазерного газового анализа Headspace
Наборы образцов положительного контроля (искусственно дефектные)

Требования к образцам для Container Closure Integrity

Образцы заполняются и закрываются в реальных производственных условиях.
Положительные контрольные образцы с известным размером дефекта для проверки метода.
Должны быть указаны компоненты упаковки и параметры укупоривания.
Количество образцов определяется статистическим планом выборки.

Container Closure Integrity: продолжительность

Одно измерение детерминированными методами выполняется быстро. Продолжительность устанавливается проверочным исследованием метода и периодическими испытаниями, связанными с программой стабильности.

Container Closure Integrity: порядок проведения

1Оцениваются упаковочная система и критические пути утечек.
2Подбирается и обосновывается подходящий метод.
3Метод проверен на положительных контролях с известным размером дефекта.
4Образцы проходят испытания.
5Результаты сравниваются с критериями приемки.
6При необходимости в рамках программы стабильности проводятся периодические испытания.

Container Closure Integrity: критерии приёмки

Критерием приемки является отсутствие обнаружения утечек при проверенной чувствительности выбранного метода. USP <1207> определяет концепцию максимального размера утечки, предотвращающую проникновение микробов; применимый порог для вашего продукта устанавливается на основе системы упаковки и оценки риска.

Оценка результатов

Выбор метода определяет, что означает результат: вероятностные методы, такие как определение проникновения красителя, зависят от оператора и условий, а регулирующие органы предпочитают детерминированные методы. Чувствительность метода также должна соответствовать критическому размеру утечки упаковочной системы.

Container Closure Integrity: протокол

Идентификация системы упаковки и компонентов
Выбранный метод и его обоснование
Результаты проверки метода и чувствительность
Количество образцов и результаты испытаний
Критерий приемки и оценка

Аккредитация

EUROLAB имеет международно признанную аккредитацию, полученную от органов по аккредитации, являющихся участниками многосторонних соглашений о признании IAF и ILAC, в соответствии с ISO/IEC 17025 для лабораторных испытаний, ISO/IEC 17020 для инспекций и надзора, а также ISO/IEC 17021-1 и ISO/IEC 17065 для сертификации систем и продукции. Эта цепочка гарантирует, что выданные отчеты и сертификаты принимаются по всему миру.

Возможность проведения этого теста в рамках аккредитованной области зависит от вашего продукта и применяемого стандарта; поскольку аккредитация основана на методе, объем работ подтверждается в письменной форме на этапе предложения.

Область применения и разрешения

Соответствующие правила

Директива 2001/83/EC о лекарственных средствах для применения человеком
Приложение 1 GMP (производство стерильных лекарственных средств)
(ЕС) 2017/745 Регламент о медицинском оборудовании

Фармацевтический анализ — Что охватывает эта область испытаний?

В разделе ниже описывается область, к которой относится испытание Container Closure Integrity; условия и критерии приемки именно этого испытания приведены в разделах выше. Объём, специфичный для вашего продукта, подтверждается письменно на этапе коммерческого предложения.

Фармацевтический анализ определяет идентичность, чистоту, количество и свойства активного вещества лекарственного средства и готового продукта. Отличительной чертой этой области является то, что методы в значительной степени определены в ФАРМАКОПЕЯХ: Европейская фармакопея (Ph. Eur.) и Фармакопея Соединённых Штатов (USP) содержат как сами методы, так и рамки их применения.

Обязательный характер метода, предусмотренного фармакопеей, определяет порядок работы в данной области. В то время как в других отраслях лаборатория может выбирать подходящий метод, здесь основополагающим является метод, указанный в монографии; в случае использования альтернативного метода необходимо доказать его эквивалентность. Это обеспечивает сопоставимость результатов во всём мире.

Анализы проводятся в нескольких группах. Идентификация и количественное определение (ВЭЖХ, УФ, титрование) позволяют установить, что представляет собой продукт и какое количество действующего вещества он содержит. Профиль примесей и остаточных растворителей позволяет выявить нежелательные соединения, возникающие в процессе производства. Элементные примеси включают металлы, происходящие из катализаторов и оборудования. Поведение при растворении и распределении является важнейшим показателем in vitro, характеризующим динамику высвобождения препарата в организме.

ЭКСПЕРИМЕНТ ПО РАСТВОРЕНИЮ является одним из наиболее важных измерений в данной области. Недостаточно, чтобы таблетка содержала необходимое количество действующего вещества; это вещество должно растворяться с надлежащей скоростью. Профиль растворения используется для оценки влияния изменений в рецептуре на биодоступность и играет ключевую роль в процессе регистрации дженериков.

ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДА является обязательным этапом в данном семействе методов. Если используется метод, описанный в фармакопее, подтверждается, что он работает надлежащим образом в условиях данной лаборатории. Если же разработан собственный метод, он валидируется по таким параметрам, как линейность, точность, достоверность, избирательность, пределы обнаружения и определения, а также стабильность. Результаты, полученные с помощью невалидированного метода, не могут быть использованы в досье на получение разрешения.

Исследования стабильности определяют срок хранения и являются самым длительным этапом в данной области. Продукт выдерживается в заданных условиях температуры и влажности, анализируется через определённые промежутки времени, а полученные результаты служат основанием для заявлений о сроке хранения и условиях хранения. Ускоренные испытания дают предварительную информацию, но основное значение имеют данные, полученные в режиме реального времени.

Микробиологическая часть представляет собой отдельный блок: подсчёт микробной нагрузки, поиск определённых микроорганизмов, испытание на стерильность стерильных продуктов и испытание на бактериальные эндотоксины. В случае стерильных продуктов дополнительно проводится проверка целостности упаковки и валидация стерилизации.

Целостность данных в последние годы стала центральной темой инспекций. Недостаточно, чтобы результат был правильным; исходные данные должны быть прослеживаемыми, неизменяемыми и подлежащими аудиту. Валидация систем электронного учёта поэтому стала неотъемлемой частью анализа.

Группы методов в этой области

Идентификация и количественное определение
ВЭЖХ, УЭЖХ, УФ-Вид спектрофотометрия, титрование, подтверждение идентичности методом ИК-Фурье.
Примеси и остатки
Родственные примеси, продукты деградации, остаточные растворители (ГХ-хедспейс), скрининг нитрозаминов.
Элементные примеси
Определение элементных примесей методами ИСП-МС и ИСП-ОЭС и соответствующая оценка риска.
Физико-химический
Растворение и распадаемость, твёрдость, истираемость, однородность дозированных единиц, содержание воды (по Карлу Фишеру), размер частиц.
Микробиологический
Микробный подсчёт, определённые микроорганизмы, стерильность, бактериальный эндотоксин, эффективность консерванта.
Стабильность
Исследования стабильности в реальном времени и ускоренные; фотостабильность и стабильность при использовании.

Часто путаемое в этой области

Фармакопейный метод является обязательным; альтернативный метод можно использовать только при доказательстве его эквивалентности.
Результат, полученный без валидации метода, нельзя использовать в регистрационном досье.
Ускоренная стабильность не заменяет данные реального времени; срок годности подтверждается результатами реального времени.
Профиль растворения чувствителен к типу прибора, скорости перемешивания и среде; условия должны быть полностью указаны в отчёте.
Недостаток целостности данных приводит к несоответствию при инспекции, даже если результат правильный.
Изменение состава или поставщика требует аналитического сравнения и, при необходимости, нового исследования стабильности.

Какие решения подкрепляют эти результаты

Регистрационное досье и выпуск партии
Определение срока годности и условий хранения
Передача метода и валидация метода
Приёмочный контроль поступающего сырья от поставщиков
Оценка влияния изменения состава на биоэквивалентность

Связанные тесты

Container Closure Integrity: частые вопросы

Тест на проникновение красителя все еще принимается?

Его можно использовать, но USP <1207> предпочитает детерминированные методы и четко указывает ограничения вероятностных. Выбор и обоснование детерминированного метода — более безопасный подход для новых продуктов.

Разве теста на стерильность недостаточно для стерильных продуктов?

Нет. Тест на стерильность проверяет ограниченное количество образцов и не показывает, что упаковка сохранит свою барьерную функцию в течение срока годности. CCIT отвечает на второй вопрос и является отдельным требованием.