ما هو Residual Solvents؟
يحدد تحليل المذيبات المتبقية المذيبات العضوية المستخدمة أثناء التصنيع والتي تبقى في المنتج. يصنف ICH Q3C المذيبات إلى ثلاث فئات: الفئة 1 التي يجب تجنبها، والفئة 2 المقيدة، والفئة 3 منخفضة السمية. يتم القياس عن طريق كروماتوجرافيا الغاز في مساحة الرأس.
الغرض من Residual Solvents
والغرض من ذلك هو إظهار مستويات المذيبات المتبقية أقل من حدود ICH Q3C. لا توفر المذيبات أي فائدة علاجية؛ ومن المتوقع أن يتم تخفيضها إلى أدنى مستوى ممكن.
على أي منتجات يُطبَّق Residual Solvents؟
- المكونات الصيدلانية الفعالة
- أشكال الجرعات النهائية
- سواغ
- مستخلصات عشبية
- مواد الطلاء
في أي قطاعات يُستخدم Residual Solvents؟
المواصفات المتعلقة بـ Residual Solvents
- ICH Q3C(R8) (المبادئ التوجيهية للمذيبات المتبقية)
- دكتوراه يورو. 2.4.24 (تحديد ومراقبة المذيبات المتبقية)
- دكتوراه يورو. 5.4 (المذيبات المتبقية الفصل العام)
- USP <467> (المذيبات المتبقية)
شروط Residual Solvents
- تصنيف
- ICH Q3C الفئة 1 و2 و3؛ نهج مختلف لكل فئة
- طريقة
- مساحة الرأس GC-FID أو GC-MS
- النطاق التحليلي
- يتم تحديده بناءً على معرفة المذيبات المستخدمة في طريق التصنيع
- حدود
- يتم تعريف PDE وحدود التركيز للفئة 2 في ICH Q3C
جهاز Residual Solvents
- GC-FID مع أخذ عينات مساحة الرأس
- GC-MS
- التوازن التحليلي
- قوارير مساحة الرأس ونظام العقص
متطلبات العينة لـ Residual Solvents
- كمية عينة كافية
- يجب تقديم قائمة المذيبات المستخدمة في طريق التصنيع
- يجب توفير رقم الدفعة والحد الأقصى للجرعة اليومية
- يجب إرسال العينة في حاوية محكمة الإغلاق؛ المذيبات متطايرة
مدة Residual Solvents
يعد تحليل Headspace GC سريعًا نسبيًا، وعادةً ما تكون النتائج متاحة خلال أيام عمل قليلة.
إجراء Residual Solvents
- 1يتم تحديد المذيبات المستخدمة في طريق التصنيع.
- 2تم إعداد طريقة GC مناسبة لمساحة الرأس.
- 3يتم إعداد الحلول القياسية.
- 4يتم وزن العينة في قارورة مساحة الرأس وتذوب.
- 5يتم الحقن من الطور الغازي بعد التسخين.
- 6يتم حساب تركيزات المذيبات ومقارنتها بالحدود.
معايير قبول Residual Solvents
تضع ICH Q3C حدودًا منخفضة جدًا لمذيبات الفئة 1 وتدعو إلى تجنب استخدامها؛ بالنسبة للفئة 2، فهو يعطي حدود التعرض اليومي المسموح بها والتركيز؛ بالنسبة للفئة 3 يعتبر المستوى العام مقبولا. تم تأكيد القيم المطبقة من الإصدار الحالي للمبادئ التوجيهية.
تقييم النتائج
يجد التحليل المستهدف فقط المذيبات التي يتم اختبارها: لن يظهر المذيب غير المعروف استخدامه في طريق التصنيع، إذا تم استبعاده من القائمة، في التقرير. ولذلك يجب أن يبنى النطاق التحليلي على معرفة مسار التصنيع؛ يمكن أن يؤدي تغيير المورد إلى تقديم مذيبات جديدة.
تقرير Residual Solvents
- تحديد العينة ومعلومات الدفعة ومسار التصنيع
- قائمة المذيبات التي تم تحليلها وفئاتها
- تطبق الطريقة والشروط
- النتيجة والحد الكمي لكل مذيب
- حدود ICH Q3C مقارنة مع
الاعتماد
حصلت EUROLAB على اعتماد معترف به دوليًا تم الحصول عليه من هيئات الاعتماد الأطراف في ترتيبات الاعتراف المتعددة الأطراف IAF وILAC، بموجب ISO/IEC 17025 للاختبارات المعملية، وISO/IEC 17020 للتفتيش والمراقبة، وISO/IEC 17021-1 وISO/IEC 17065 لشهادة النظام والمنتجات. تضمن هذه السلسلة قبول التقارير والشهادات الصادرة في جميع أنحاء العالم.
تعتمد إمكانية تقديم هذا الاختبار ضمن النطاق المعتمد على منتجك والمعيار المطبق؛ وبما أن الاعتماد يعتمد على الطريقة، يتم تأكيد النطاق كتابيًا في مرحلة عرض الأسعار.
النطاق والتفويضاتاللوائح ذات الصلة
- توجيه 2001/83/EC بشأن المنتجات الطبية للاستخدام البشري
- دليل ممارسات التصنيع الجيدة (EudraLex المجلد 4)
التحليل الصيدلاني — ما الذي يغطيه مجال الاختبار هذا؟
يصف القسم أدناه المجال الذي ينتمي إليه اختبار Residual Solvents؛ أما شروط ومعايير قبول هذا الاختبار تحديدًا فترد في الأقسام أعلاه. يتم تأكيد النطاق الخاص بمنتجكم كتابيًا في مرحلة العرض السعري.
يحدد التحليل الصيدلاني هوية المادة الفعالة الدوائية والمنتج النهائي ونقاءه وكميته وسلوكه. وما يميز هذا المجال عن غيره هو أن الطرق مُحددة إلى حد كبير في دساتير الأدوية: حيث يوفر كل من دستور الأدوية الأوروبي (Ph. Eur.) ودستور الأدوية للولايات المتحدة (USP) الطريقة وإطار القبول معًا.
تحدد الطبيعة الملزمة لطريقة دستور الأدوية طريقة العمل في هذا المجال. ففي حين يمكن للمختبر في القطاعات الأخرى اختيار طريقة مناسبة، فإن الطريقة الموصوفة في الدراسة المرجعية هنا هي الأساس؛ وإذا تم استخدام طريقة بديلة، فيجب إثبات تكافؤها. وهذا يضمن قابلية مقارنة النتائج على مستوى العالم.
تُجرى التحليلات في عدة مجموعات. يُظهر تحديد الهوية والتحديد الكمي (HPLC، الأشعة فوق البنفسجية، المعايرة) ماهية المنتج وكمية المادة الفعالة التي يحتوي عليها. يبحث ملف الشوائب والمذيبات المتبقية عن المركبات غير المرغوب فيها الناتجة عن عملية الإنتاج. تتناول شوائب العناصر المعادن الناتجة عن المحفزات والمعدات. يُعد سلوك الذوبان والتوزيع أهم مؤشر مختبري يتعلق بسلوك إفراز الدواء في الجسم.
يُعد اختبار الذوبان أحد أهم القياسات الحاسمة في هذا المجال. فلا يكفي أن يحتوي القرص على الكمية الصحيحة من المادة الفعالة؛ بل يجب أن تذوب تلك المادة بالسرعة المناسبة. يُستخدم ملف تعريف الذوبان في تقييم تأثير التغييرات في التركيبة على الاستفادة الحيوية، ويحتل مكانة مركزية في ترخيص الأدوية الجنيسة.
يُعد «التحقق من صحة الطريقة» خطوة إلزامية في هذه المجموعة. في حال استخدام طريقة دستور الأدوية، يتم التحقق من أن الطريقة تعمل بشكل مناسب في ظروف ذلك المختبر. أما في حالة تطوير طريقة خاصة، فيتم التحقق من صلاحيتها من خلال معايير مثل الخطية والدقة والصحة والانتقائية وحدود الكشف والتحديد والمتانة. ولا يمكن استخدام النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام طريقة لم يتم التحقق من صلاحيتها في ملف الترخيص.
تحدد اختبارات الاستقرار مدة الصلاحية، وهي أطول عملية في هذا المجال. حيث يتم تخزين المنتج في ظروف درجة الحرارة والرطوبة المحددة له، ويتم تحليله على فترات زمنية محددة، وتشكل النتائج أساسًا لادعاءات مدة الصلاحية وظروف التخزين. وتوفر الظروف المسرَّعة معلومات أولية، لكن البيانات في الوقت الفعلي هي الأساسية.
يُشكل الجانب الميكروبيولوجي جزءًا منفصلاً: حساب الحمل الميكروبي، والبحث عن الكائنات الحية الدقيقة المحددة، واختبار التعقيم للمنتجات المعقمة، واختبار الذيفان الداخلي البكتيري. كما تدخل في المنتجات المعقمة عملية التحقق من سلامة العبوة والتحقق من صحة عملية التعقيم.
أصبحت سلامة البيانات في السنوات الأخيرة محور عمليات التفتيش. فلا يكفي أن تكون النتيجة صحيحة؛ بل يجب أن تكون البيانات الخام قابلة للتتبع وغير قابلة للتعديل وقابلة للتدقيق. لذلك أصبح التحقق من صحة أنظمة السجلات الإلكترونية جزءًا لا يتجزأ من التحليل.
مجموعات الطرق في هذا المجال
الهوية والمقايسة
HPLC وUPLC والتحليل الطيفي فوق البنفسجي والمرئي والمعايرة، وتأكيد الهوية بواسطة FTIR.
الشوائب والمخلفات
الشوائب ذات الصلة، ومنتجات التحلل، والمذيبات المتبقية (GC-headspace)، وفحص النيتروزامين.
الشوائب العنصرية
تحديد الشوائب العنصرية بواسطة ICP-MS وICP-OES وتقييم المخاطر المرتبط بها.
فيزيوكيميائي
الانحلال والتفتت، والصلادة، والتفتت الهش، وتجانس وحدات الجرعة، ومحتوى الماء (كارل فيشر)، وحجم الجسيمات.
ميكروبيولوجي
العد الميكروبي، والكائنات الدقيقة المحددة، والتعقيم، والذيفان الداخلي البكتيري، وفعالية الحافظة.
الثبات
دراسات الثبات الفعلي والمسرَّع؛ والثبات الضوئي والثبات أثناء الاستخدام.
أمور يشيع الخلط بينها في هذا المجال
- طريقة دستور الأدوية ملزمة؛ ولا يمكن استخدام طريقة بديلة إلا بإثبات تكافؤها.
- لا يمكن استخدام نتيجة أُنتجت دون التحقق من صحة الطريقة في ملف الترخيص.
- لا يحل الثبات المسرَّع محل البيانات الفعلية الزمن؛ إذ تُدعَم مدة الصلاحية بنتائج فعلية الزمن.
- يكون ملف الانحلال حساسًا لنوع الجهاز وسرعة التحريك والوسط؛ ويجب أن تكون الظروف كاملة في التقرير.
- يُنتج القصور في سلامة البيانات عدم مطابقة في التفتيش حتى لو كانت النتيجة صحيحة.
- يتطلب تغيير التركيبة أو المورّد مقارنة تحليلية، وعند الحاجة، دراسة ثبات جديدة.
ما القرارات التي تدعمها هذه النتائج
- ملف الترخيص والإفراج عن الدفعة
- تحديد مدة الصلاحية وشروط التخزين
- نقل الطريقة والتحقق من صحتها
- مراقبة قبول المواد الخام الواردة من الموردين
- تقييم أثر تغيير التركيبة على التكافؤ الحيوي
الاختبارات ذات الصلة
الأسئلة الشائعة حول Residual Solvents
أليس التحليل ضروريًا لمذيبات الفئة 3؟
تتميز مذيبات الفئة 3 بسمية منخفضة ولها مستوى مقبول بشكل عام؛ إذا كان من الممكن إثبات البقاء تحت هذا المستوى، فقد يتم قبول اختبارات عامة مثل الفقد عند التجفيف بدلاً من التحليل المحدد. ويجب تبرير هذا النهج في ملف ترخيص التسويق.