ما هو Elemental Impurities؟
يحدد تحليل الشوائب الأولية الشوائب المعدنية التي قد تكون موجودة في المنتج. يصنف ICH Q3D العناصر حسب السمية واحتمال حدوثها ويحدد حدود التعرض اليومي المسموح بها (PDE) حسب طريق الإدارة. يتم القياس في الغالب بواسطة ICP-MS، حيث يتم هضم العينة بالحمض في الميكروويف.
الغرض من Elemental Impurities
والغرض من ذلك هو إظهار أن المنتج آمن فيما يتعلق بالشوائب الأولية من خلال تقييم قائم على المخاطر. يتطلب ICH Q3D استراتيجية تحكم تعتمد على تقييم المخاطر، وليس التحليل الروتيني لكل عنصر لكل منتج.
على أي منتجات يُطبَّق Elemental Impurities؟
- أشكال الجرعات النهائية
- المكونات الصيدلانية الفعالة
- سواغ
- مواد التعبئة والتغليف
- المنتجات الطبية العشبية
في أي قطاعات يُستخدم Elemental Impurities؟
المواصفات المتعلقة بـ Elemental Impurities
- ICH Q3D(R2) (المبادئ التوجيهية للشوائب العنصرية)
- دكتوراه يورو. 2.4.20 (تحديد الشوائب العنصرية)
- دكتوراه يورو. 5.20 (الشوائب العنصرية الفصل العام)
- USP <232> (الحدود) وUSP <233> (الطرق)
شروط Elemental Impurities
- PDE
- يتم تعريف التعرض اليومي المسموح به في ICH Q3D حسب العنصر وطريق الإدارة
- تقييم المخاطر
- يتم تحديد العناصر التي يتم تحليلها من خلال تقييم المخاطر
- الهضم
- هضم حمض الميكروويف في وعاء مغلق
- تَحَقّق
- يتم التحقق من الطريقة وفقًا لمعايير USP <233>
جهاز Elemental Impurities
- برنامج المقارنات الدولية-MS
- برنامج المقارنات الدولية-OES
- نظام الهضم بالميكروويف
- نظام تنقية الأحماض ومنطقة المختبر النظيفة
- التوازن التحليلي
متطلبات العينة لـ Elemental Impurities
- كمية عينة كافية
- يجب توفير معلومات الجرعة اليومية — ويعتمد حساب PDE عليها
- يجب توفير معلومات مواد التعبئة والتغليف
- يجب أن يتم إرسال العينة محمية من الاتصال المعدني
مدة Elemental Impurities
يستغرق قياس الهضم وICP-MS معًا عدة أيام عمل. وتمتد المدة إذا تم إجراء تقييم المخاطر والتحقق من الطريقة للمرة الأولى.
إجراء Elemental Impurities
- 1يتم إجراء تقييم المخاطر وفقًا لـ ICH Q3D ويتم تحديد قائمة العناصر.
- 2يتم هضم العينة بالحمض في الميكروويف.
- 3تتم إضافة المعيار الداخلي ويتم تخفيف العينة.
- 4يتم قياس تركيزات العناصر بواسطة ICP-MS.
- 5ويتم تقييم عمليات التحقق من الاسترداد والدقة.
- 6تتم مقارنة النتائج مع PDE على أساس الجرعة اليومية.
معايير قبول Elemental Impurities
يحدد ICH Q3D قيم التعرض اليومي المسموح بها (PDE) لكل عنصر وكل طريق للإعطاء (عن طريق الفم، أو الحقن، أو الاستنشاق). تتم مقارنة النتيجة بالتعرض المحسوب من الجرعة اليومية القصوى للمنتج. لا يتم ذكر معيار القبول في هذه الصفحة: بالنسبة لكل مادة فعالة وكل منتج، يأتي الحد من دراسة دستور الأدوية ذات الصلة أو المواصفات المعتمدة في ملف ترخيص التسويق. يحدد الفصل العام لدستور الأدوية الطريقة؛ الدراسة تحدد الحد.
تقييم النتائج
لا يتم تقييم النتيجة كتركيز مطلق ولكن يتم تحويلها إلى جرعة يومية: يمكن أن يتجاوز نفس التركيز الحد المسموح به في منتج بجرعة يومية عالية بينما يبقى تحته في منتج منخفض الجرعة. تحليل المصدر مهم أيضا؛ وقد تأتي الشوائب من المواد الخام أو معدات التصنيع أو التعبئة والتغليف، وترتكز استراتيجية التحكم على المصدر.
تقرير Elemental Impurities
- تحديد المنتج والدفعة والجرعة اليومية القصوى
- تقييم المخاطر وقائمة العناصر التي تم تحليلها
- الطريقة المطبقة ومعلومات التحقق
- النتيجة والحد الكمي لكل عنصر
- حساب التعرض اليومي ومقارنة PDE
الاعتماد
حصلت EUROLAB على اعتماد معترف به دوليًا تم الحصول عليه من هيئات الاعتماد الأطراف في ترتيبات الاعتراف المتعددة الأطراف IAF وILAC، بموجب ISO/IEC 17025 للاختبارات المعملية، وISO/IEC 17020 للتفتيش والمراقبة، وISO/IEC 17021-1 وISO/IEC 17065 لشهادة النظام والمنتجات. تضمن هذه السلسلة قبول التقارير والشهادات الصادرة في جميع أنحاء العالم.
تعتمد إمكانية تقديم هذا الاختبار ضمن النطاق المعتمد على منتجك والمعيار المطبق؛ وبما أن الاعتماد يعتمد على الطريقة، يتم تأكيد النطاق كتابيًا في مرحلة عرض الأسعار.
النطاق والتفويضاتاللوائح ذات الصلة
- توجيه 2001/83/EC بشأن المنتجات الطبية للاستخدام البشري
- دليل ممارسات التصنيع الجيدة (EudraLex المجلد 4)
التحليل الصيدلاني — ما الذي يغطيه مجال الاختبار هذا؟
يصف القسم أدناه المجال الذي ينتمي إليه اختبار Elemental Impurities؛ أما شروط ومعايير قبول هذا الاختبار تحديدًا فترد في الأقسام أعلاه. يتم تأكيد النطاق الخاص بمنتجكم كتابيًا في مرحلة العرض السعري.
يحدد التحليل الصيدلاني هوية المادة الفعالة الدوائية والمنتج النهائي ونقاءه وكميته وسلوكه. وما يميز هذا المجال عن غيره هو أن الطرق مُحددة إلى حد كبير في دساتير الأدوية: حيث يوفر كل من دستور الأدوية الأوروبي (Ph. Eur.) ودستور الأدوية للولايات المتحدة (USP) الطريقة وإطار القبول معًا.
تحدد الطبيعة الملزمة لطريقة دستور الأدوية طريقة العمل في هذا المجال. ففي حين يمكن للمختبر في القطاعات الأخرى اختيار طريقة مناسبة، فإن الطريقة الموصوفة في الدراسة المرجعية هنا هي الأساس؛ وإذا تم استخدام طريقة بديلة، فيجب إثبات تكافؤها. وهذا يضمن قابلية مقارنة النتائج على مستوى العالم.
تُجرى التحليلات في عدة مجموعات. يُظهر تحديد الهوية والتحديد الكمي (HPLC، الأشعة فوق البنفسجية، المعايرة) ماهية المنتج وكمية المادة الفعالة التي يحتوي عليها. يبحث ملف الشوائب والمذيبات المتبقية عن المركبات غير المرغوب فيها الناتجة عن عملية الإنتاج. تتناول شوائب العناصر المعادن الناتجة عن المحفزات والمعدات. يُعد سلوك الذوبان والتوزيع أهم مؤشر مختبري يتعلق بسلوك إفراز الدواء في الجسم.
يُعد اختبار الذوبان أحد أهم القياسات الحاسمة في هذا المجال. فلا يكفي أن يحتوي القرص على الكمية الصحيحة من المادة الفعالة؛ بل يجب أن تذوب تلك المادة بالسرعة المناسبة. يُستخدم ملف تعريف الذوبان في تقييم تأثير التغييرات في التركيبة على الاستفادة الحيوية، ويحتل مكانة مركزية في ترخيص الأدوية الجنيسة.
يُعد «التحقق من صحة الطريقة» خطوة إلزامية في هذه المجموعة. في حال استخدام طريقة دستور الأدوية، يتم التحقق من أن الطريقة تعمل بشكل مناسب في ظروف ذلك المختبر. أما في حالة تطوير طريقة خاصة، فيتم التحقق من صلاحيتها من خلال معايير مثل الخطية والدقة والصحة والانتقائية وحدود الكشف والتحديد والمتانة. ولا يمكن استخدام النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام طريقة لم يتم التحقق من صلاحيتها في ملف الترخيص.
تحدد اختبارات الاستقرار مدة الصلاحية، وهي أطول عملية في هذا المجال. حيث يتم تخزين المنتج في ظروف درجة الحرارة والرطوبة المحددة له، ويتم تحليله على فترات زمنية محددة، وتشكل النتائج أساسًا لادعاءات مدة الصلاحية وظروف التخزين. وتوفر الظروف المسرَّعة معلومات أولية، لكن البيانات في الوقت الفعلي هي الأساسية.
يُشكل الجانب الميكروبيولوجي جزءًا منفصلاً: حساب الحمل الميكروبي، والبحث عن الكائنات الحية الدقيقة المحددة، واختبار التعقيم للمنتجات المعقمة، واختبار الذيفان الداخلي البكتيري. كما تدخل في المنتجات المعقمة عملية التحقق من سلامة العبوة والتحقق من صحة عملية التعقيم.
أصبحت سلامة البيانات في السنوات الأخيرة محور عمليات التفتيش. فلا يكفي أن تكون النتيجة صحيحة؛ بل يجب أن تكون البيانات الخام قابلة للتتبع وغير قابلة للتعديل وقابلة للتدقيق. لذلك أصبح التحقق من صحة أنظمة السجلات الإلكترونية جزءًا لا يتجزأ من التحليل.
مجموعات الطرق في هذا المجال
الهوية والمقايسة
HPLC وUPLC والتحليل الطيفي فوق البنفسجي والمرئي والمعايرة، وتأكيد الهوية بواسطة FTIR.
الشوائب والمخلفات
الشوائب ذات الصلة، ومنتجات التحلل، والمذيبات المتبقية (GC-headspace)، وفحص النيتروزامين.
الشوائب العنصرية
تحديد الشوائب العنصرية بواسطة ICP-MS وICP-OES وتقييم المخاطر المرتبط بها.
فيزيوكيميائي
الانحلال والتفتت، والصلادة، والتفتت الهش، وتجانس وحدات الجرعة، ومحتوى الماء (كارل فيشر)، وحجم الجسيمات.
ميكروبيولوجي
العد الميكروبي، والكائنات الدقيقة المحددة، والتعقيم، والذيفان الداخلي البكتيري، وفعالية الحافظة.
الثبات
دراسات الثبات الفعلي والمسرَّع؛ والثبات الضوئي والثبات أثناء الاستخدام.
أمور يشيع الخلط بينها في هذا المجال
- طريقة دستور الأدوية ملزمة؛ ولا يمكن استخدام طريقة بديلة إلا بإثبات تكافؤها.
- لا يمكن استخدام نتيجة أُنتجت دون التحقق من صحة الطريقة في ملف الترخيص.
- لا يحل الثبات المسرَّع محل البيانات الفعلية الزمن؛ إذ تُدعَم مدة الصلاحية بنتائج فعلية الزمن.
- يكون ملف الانحلال حساسًا لنوع الجهاز وسرعة التحريك والوسط؛ ويجب أن تكون الظروف كاملة في التقرير.
- يُنتج القصور في سلامة البيانات عدم مطابقة في التفتيش حتى لو كانت النتيجة صحيحة.
- يتطلب تغيير التركيبة أو المورّد مقارنة تحليلية، وعند الحاجة، دراسة ثبات جديدة.
ما القرارات التي تدعمها هذه النتائج
- ملف الترخيص والإفراج عن الدفعة
- تحديد مدة الصلاحية وشروط التخزين
- نقل الطريقة والتحقق من صحتها
- مراقبة قبول المواد الخام الواردة من الموردين
- تقييم أثر تغيير التركيبة على التكافؤ الحيوي
الاختبارات ذات الصلة
الأسئلة الشائعة حول Elemental Impurities
هل حل هذا محل اختبار المعادن الثقيلة القديم (Ph. Eur. 2.4.8)؟
نعم، يعتمد التحكم في الشوائب العنصرية الآن على ICH Q3D والقياس الخاص بالعنصر. إن اختبار المعادن الثقيلة اللونية القديم لا يحل محل هذا النهج.
هل التحليل مطلوب لكل عنصر؟
لا. يدعو ICH Q3D إلى اتباع نهج قائم على المخاطر: حيث يتم تقييم العناصر التي يحتمل أن تدخل المنتج فقط. يجب توثيق تقييم المخاطر.