Substances apparentées

Qu'est-ce que Related Substances ?

Les substances apparentées sont le test chromatographique utilisé dans les monographies de pharmacopée ciblant les impuretés structurellement liées à la substance active. La monographie nomme les impuretés (impureté A, B, C...), définit un facteur de réponse et une limite d'acceptation pour chacune, et donne également une limite pour toute impureté unique non spécifiée et le total.

Objectif de Related Substances

Le but est de montrer que le produit répond aux exigences de qualité de la pharmacopée pour son profil d'impuretés. Ce test est un élément essentiel d’une allégation de conformité à la pharmacopée.

À quels produits Related Substances s'applique-t-il ?

Ingrédients pharmaceutiques actifs
Formes posologiques finies
Produits génériques
Échantillons de stabilité
Matières premières importées

Dans quels secteurs Related Substances est-il utilisé ?

MédicamentsBiotechnologie

Normes relatives à Related Substances

Ph.Eur. monographies de substances pertinentes
Ph.Eur. 2.2.29 (chromatographie liquide)
Ph.Eur. 5.10 (contrôle des impuretés)
Monographies pertinentes de l'USP-NF

Conditions de Related Substances

Méthode: Les conditions chromatographiques définies dans la monographie sont appliquées exactement comme indiqué
Adéquation du système: Les critères de résolution et de répétabilité de la monographie doivent être respectés
Facteurs de réponse: Les facteurs de réponse donnés dans la monographie sont utilisés dans le calcul

Équipement pour Related Substances

HPLC / UPLC (avec détecteur DAD)
Balance analytique
Bain à ultrasons
Étalons de référence pour les impuretés

Exigences d'échantillon pour Related Substances

Quantité d'échantillon suffisante
Les étalons de référence d'impuretés spécifiés dans la monographie
Le numéro de lot et la référence de la monographie doivent être fournis
Le spécimen doit être envoyé selon son état de conservation

Durée de Related Substances

L'analyse dépend de la durée d'exécution chromatographique et du nombre d'échantillons ; il est généralement terminé en quelques jours ouvrables.

Procédure de Related Substances

1Les conditions chromatographiques de la monographie sont établies.
2La solution d'adéquation du système est préparée et les critères vérifiés.
3Des échantillons et des solutions de référence sont préparés.
4Une séparation chromatographique est effectuée.
5Les impuretés nommées sont calculées à l'aide de facteurs de rétention et de réponse.
6Les résultats des impuretés individuelles et totales sont rapportés.

Critères d'acceptation de Related Substances

Le critère d'acceptation n'est pas indiqué sur cette page : pour chaque substance active et chaque produit, la limite provient de la monographie de la pharmacopée concernée ou de la spécification approuvée dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché. Le chapitre général de la pharmacopée définit la méthode ; la monographie fixe la limite.

Évaluation des résultats

La méthode de la monographie doit être appliquée avec précision ; changer de colonne, de phase mobile ou de gradient modifie le pouvoir de résolution de la méthode et peut invalider le résultat. Si une méthode alternative doit être utilisée, son équivalence à la méthode de la monographie doit être démontrée.

Rapport de Related Substances

Identification des échantillons et informations sur les lots
Monographie et édition appliquées
Résultats d’adéquation du système
Résultat pour chaque impureté nommée
Impureté unique non spécifiée et total
Chromatogrammes

Accréditation

EUROLAB détient une accréditation internationalement reconnue obtenue auprès des organismes d'accréditation parties aux accords de reconnaissance multilatérale de l'IAF et de l'ILAC, selon ISO/IEC 17025 pour les tests en laboratoire, ISO/IEC 17020 pour l'inspection et la surveillance, et ISO/IEC 17021-1 et ISO/IEC 17065 pour la certification des systèmes et des produits. Cette chaîne garantit que les rapports et certificats délivrés sont acceptés dans le monde entier.

La possibilité de proposer ce test dans le cadre d'une accréditation dépend de votre produit et de la norme appliquée ; l'accréditation étant méthodologique, le périmètre est confirmé par écrit au stade du devis.

Portée et autorisations

Règlements connexes

Directive 2001/83/CE relative aux médicaments à usage humain
Guide BPF (EudraLex Volume 4)

Analyse pharmaceutique — Que couvre ce domaine d'essai ?

La section ci-dessous décrit le domaine auquel appartient l'essai Related Substances ; les conditions et critères d'acceptation de cet essai figurent dans les sections ci-dessus. Le périmètre propre à votre produit est confirmé par écrit au stade du devis.

L'analyse pharmaceutique permet de déterminer l'identité, la pureté, la quantité et le comportement du principe actif d'un médicament et du produit fini. Ce qui distingue cette discipline des autres, c'est que les méthodes sont en grande partie définies dans les pharmacopées : la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) et la Pharmacopée des États-Unis (USP) fournissent à la fois la méthode et le cadre de référence.

Le caractère contraignant de la méthode de la pharmacopée détermine le mode de fonctionnement du secteur. Alors que dans d'autres secteurs, un laboratoire peut choisir une méthode appropriée, ici, c'est la méthode décrite dans la monographie qui fait autorité ; si une méthode alternative doit être utilisée, il faut en démontrer l'équivalence. Cela garantit la comparabilité des résultats à l'échelle mondiale.

Les analyses sont réalisées selon plusieurs groupes. L'identification et la quantification (HPLC, UV, titrage) permettent de déterminer la nature du produit et sa teneur en principe actif. Le profil d'impuretés et les résidus de solvants permettent de détecter les composés indésirables issus du processus de fabrication. Les impuretés élémentaires concernent les métaux provenant des catalyseurs et des équipements. Le comportement de dissolution et de dispersion constitue le principal indicateur in vitro du comportement de libération du médicament dans l'organisme.

L'ESSAI DE DISSOLUTION est l'une des mesures les plus critiques dans ce domaine. Il ne suffit pas qu'un comprimé contienne la quantité adéquate de principe actif ; celui-ci doit également se dissoudre à une vitesse appropriée. Le profil de dissolution sert à évaluer l'impact des modifications de la formulation sur la biodisponibilité et occupe une place centrale dans l'autorisation de mise sur le marché des médicaments génériques.

La VALIDATION DE LA MÉTHODE est une étape obligatoire dans cette famille. Si la méthode de la pharmacopée est utilisée, on vérifie qu'elle fonctionne correctement dans les conditions propres à ce laboratoire. Si une méthode propre a été mise au point, elle est validée à l'aide de paramètres tels que la linéarité, la précision, l'exactitude, la sélectivité, les limites de détection et de quantification, ainsi que la robustesse. Les résultats obtenus à l'aide d'une méthode non validée ne peuvent pas être utilisés dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché.

Les essais de stabilité déterminent la durée de conservation et constituent le processus le plus long dans ce domaine. Le produit est conservé dans des conditions de température et d'humidité définies, puis analysé à intervalles réguliers ; les résultats servent de base à l'établissement de la durée de conservation et des conditions de stockage. Les essais en conditions accélérées fournissent des informations préliminaires, mais les données en temps réel sont essentielles.

Le volet microbiologique constitue un domaine à part entière : comptage de la charge microbienne, recherche de micro-organismes ciblés, test de stérilité des produits stériles et test de détection des endotoxines bactériennes. Pour les produits stériles, l'intégrité de l'emballage et la validation de la stérilisation entrent également en ligne de compte.

L'intégrité des données est devenue ces dernières années le point central des inspections. Il ne suffit pas que le résultat soit correct ; les données brutes doivent être traçables, inaltérables et auditables. La validation des systèmes d'enregistrement électronique est ainsi devenue une part indissociable de l'analyse.

Groupes de méthodes dans ce domaine

Identité et dosage
HPLC, UPLC, spectrophotométrie UV-Vis, titrage, confirmation d'identité par FTIR.
Impuretés et résidus
Impuretés apparentées, produits de dégradation, solvants résiduels (GC-headspace), criblage des nitrosamines.
Impuretés élémentaires
Détermination des impuretés élémentaires par ICP-MS et ICP-OES et évaluation du risque associée.
Physico-chimique
Dissolution et désagrégation, dureté, friabilité, uniformité des unités de dose, teneur en eau (Karl Fischer), taille des particules.
Microbiologique
Dénombrement microbien, micro-organismes spécifiés, stérilité, endotoxine bactérienne, efficacité du conservateur.
Stabilité
Études de stabilité en temps réel et accélérée ; photostabilité et stabilité en cours d'utilisation.

Confusions fréquentes dans ce domaine

La méthode pharmacopéique est contraignante ; une méthode alternative ne peut être utilisée qu'en démontrant son équivalence.
Un résultat produit sans validation de méthode ne peut être utilisé dans un dossier d'autorisation.
La stabilité accélérée ne remplace pas les données en temps réel ; la durée de conservation est étayée par des résultats en temps réel.
Le profil de dissolution est sensible au type d'appareil, à la vitesse d'agitation et au milieu ; les conditions doivent être complètes dans le rapport.
Une lacune dans l'intégrité des données produit une non-conformité lors d'une inspection, même si le résultat est correct.
Un changement de formulation ou de fournisseur nécessite une comparaison analytique et, si besoin, une nouvelle étude de stabilité.

Quelles décisions ces résultats étayent

Le dossier d'autorisation et la libération des lots
Détermination de la durée de conservation et des conditions de stockage
Transfert de méthode et validation de méthode
Contrôle d'acceptation des matières premières entrantes des fournisseurs
Évaluation de l'effet d'un changement de formulation sur la bioéquivalence

Tests associés

Questions fréquentes sur Related Substances

Nous n'avons pas d'étalon de référence pour l'impureté A ; l'analyse peut-elle être effectuée ?

Dans la plupart des cas, la monographie spécifie une norme de référence ou une solution d'adéquation du système. Sans cela, l'identification et le calcul correct des impuretés nommées pourraient ne pas être possibles ; ceci est indiqué comme une limite dans le rapport.