Qu'est-ce que Impurities ?
L'analyse des impuretés détermine les composés organiques présents dans le produit autres que la substance active. Par source, ils sont classés en matières premières, intermédiaires, sous-produits et produits de dégradation. La mesure est principalement effectuée par HPLC et chaque impureté est signalée individuellement et globalement.
Objectif de Impurities
Le but est de montrer que les niveaux d’impuretés se situent dans des limites acceptables pour la sécurité. Les ICH Q3A et Q3B fixent des seuils pour le niveau au-dessus duquel une impureté doit être signalée, identifiée et qualifiée.
À quels produits Impurities s'applique-t-il ?
- Ingrédients pharmaceutiques actifs
- Formes posologiques finies
- Intermédiaires
- Spécimens d'étude de stabilité
- Spécimens de développement générique
Dans quels secteurs Impurities est-il utilisé ?
Normes relatives à Impurities
- ICH Q3A(R2) (impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses)
- ICH Q3B(R2) (impuretés dans les nouveaux produits pharmaceutiques)
- ICH M7(R2) (impuretés mutagènes)
- Ph.Eur. 2.2.29 et monographies pertinentes
- Ph.Eur. 5.10 (chapitre général contrôle des impuretés)
Conditions de Impurities
- Seuils
- Les seuils de déclaration, d'identification et de qualification dans l'ICH Q3A/Q3B sont définis par dose journalière.
- Méthode
- Une méthode HPLC indiquant la stabilité qui sépare les impuretés de la substance active
- Impuretés mutagènes
- Évalué séparément, avec des seuils beaucoup plus bas, selon ICH M7
Équipement pour Impurities
- HPLC / UPLC (avec détecteur DAD)
- LC-MS/MS (pour les niveaux d'identification et de trace)
- GC-MS
- RMN (pour l'élucidation de la structure)
- Chromatographie préparative
Exigences d'échantillon pour Impurities
- Quantité d'échantillon suffisante
- Étalons de référence d'impuretés connus
- Le numéro de lot, le parcours de fabrication et les conditions de stockage doivent être fournis
- La durée et les conditions de stockage doivent être indiquées pour les échantillons de stabilité
Durée de Impurities
L'analyse chromatographique prend plusieurs jours ouvrables. Isoler une impureté inconnue et élucider sa structure est une étude distincte qui prend beaucoup plus de temps.
Procédure de Impurities
- 1Une méthode chromatographique indicatrice de stabilité est mise en place.
- 2Une analyse d'adéquation du système est effectuée.
- 3L'échantillon est préparé selon la monographie ou la méthode.
- 4Une séparation chromatographique et une mesure sont effectuées.
- 5La surface de chaque impureté est calculée et comparée à celles connues.
- 6Les résultats des impuretés individuelles et totales sont rapportés.
Critères d'acceptation de Impurities
Le critère d'acceptation n'est pas indiqué sur cette page : pour chaque substance active et chaque produit, la limite provient de la monographie de la pharmacopée concernée ou de la spécification approuvée dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché. Le chapitre général de la pharmacopée définit la méthode ; la monographie fixe la limite. Les ICH Q3A et Q3B définissent également des seuils de déclaration, d'identification et de qualification liés à la dose journalière ; les impuretés ayant un potentiel mutagène sont soumises à des seuils beaucoup plus bas selon l'ICH M7.
Évaluation des résultats
Il est essentiel que la méthode indique la stabilité : une méthode qui ne peut pas séparer les impuretés du pic de substance active rend l'impureté invisible. Ceci est démontré par des études de dégradation forcée. Si une impureté inconnue dépasse le seuil, elle doit également être identifiée et, si nécessaire, qualifiée toxicologiquement.
Rapport de Impurities
- Identification des échantillons, lot et itinéraire de fabrication
- Méthode appliquée et preuve qu’elle indique la stabilité
- Résultats d’adéquation du système
- Résultat pour chaque impureté et impuretés totales
- Spécifications et seuils ICH comparés aux
Accréditation
EUROLAB détient une accréditation internationalement reconnue obtenue auprès des organismes d'accréditation parties aux accords de reconnaissance multilatérale de l'IAF et de l'ILAC, selon ISO/IEC 17025 pour les tests en laboratoire, ISO/IEC 17020 pour l'inspection et la surveillance, et ISO/IEC 17021-1 et ISO/IEC 17065 pour la certification des systèmes et des produits. Cette chaîne garantit que les rapports et certificats délivrés sont acceptés dans le monde entier.
La possibilité de proposer ce test dans le cadre d'une accréditation dépend de votre produit et de la norme appliquée ; l'accréditation étant méthodologique, le périmètre est confirmé par écrit au stade du devis.
Portée et autorisationsRèglements connexes
- Directive 2001/83/CE relative aux médicaments à usage humain
- Guide BPF (EudraLex Volume 4)
Analyse pharmaceutique — Que couvre ce domaine d'essai ?
La section ci-dessous décrit le domaine auquel appartient l'essai Impurities ; les conditions et critères d'acceptation de cet essai figurent dans les sections ci-dessus. Le périmètre propre à votre produit est confirmé par écrit au stade du devis.
L'analyse pharmaceutique permet de déterminer l'identité, la pureté, la quantité et le comportement du principe actif d'un médicament et du produit fini. Ce qui distingue cette discipline des autres, c'est que les méthodes sont en grande partie définies dans les pharmacopées : la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) et la Pharmacopée des États-Unis (USP) fournissent à la fois la méthode et le cadre de référence.
Le caractère contraignant de la méthode de la pharmacopée détermine le mode de fonctionnement du secteur. Alors que dans d'autres secteurs, un laboratoire peut choisir une méthode appropriée, ici, c'est la méthode décrite dans la monographie qui fait autorité ; si une méthode alternative doit être utilisée, il faut en démontrer l'équivalence. Cela garantit la comparabilité des résultats à l'échelle mondiale.
Les analyses sont réalisées selon plusieurs groupes. L'identification et la quantification (HPLC, UV, titrage) permettent de déterminer la nature du produit et sa teneur en principe actif. Le profil d'impuretés et les résidus de solvants permettent de détecter les composés indésirables issus du processus de fabrication. Les impuretés élémentaires concernent les métaux provenant des catalyseurs et des équipements. Le comportement de dissolution et de dispersion constitue le principal indicateur in vitro du comportement de libération du médicament dans l'organisme.
L'ESSAI DE DISSOLUTION est l'une des mesures les plus critiques dans ce domaine. Il ne suffit pas qu'un comprimé contienne la quantité adéquate de principe actif ; celui-ci doit également se dissoudre à une vitesse appropriée. Le profil de dissolution sert à évaluer l'impact des modifications de la formulation sur la biodisponibilité et occupe une place centrale dans l'autorisation de mise sur le marché des médicaments génériques.
La VALIDATION DE LA MÉTHODE est une étape obligatoire dans cette famille. Si la méthode de la pharmacopée est utilisée, on vérifie qu'elle fonctionne correctement dans les conditions propres à ce laboratoire. Si une méthode propre a été mise au point, elle est validée à l'aide de paramètres tels que la linéarité, la précision, l'exactitude, la sélectivité, les limites de détection et de quantification, ainsi que la robustesse. Les résultats obtenus à l'aide d'une méthode non validée ne peuvent pas être utilisés dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché.
Les essais de stabilité déterminent la durée de conservation et constituent le processus le plus long dans ce domaine. Le produit est conservé dans des conditions de température et d'humidité définies, puis analysé à intervalles réguliers ; les résultats servent de base à l'établissement de la durée de conservation et des conditions de stockage. Les essais en conditions accélérées fournissent des informations préliminaires, mais les données en temps réel sont essentielles.
Le volet microbiologique constitue un domaine à part entière : comptage de la charge microbienne, recherche de micro-organismes ciblés, test de stérilité des produits stériles et test de détection des endotoxines bactériennes. Pour les produits stériles, l'intégrité de l'emballage et la validation de la stérilisation entrent également en ligne de compte.
L'intégrité des données est devenue ces dernières années le point central des inspections. Il ne suffit pas que le résultat soit correct ; les données brutes doivent être traçables, inaltérables et auditables. La validation des systèmes d'enregistrement électronique est ainsi devenue une part indissociable de l'analyse.
Groupes de méthodes dans ce domaine
Identité et dosage
HPLC, UPLC, spectrophotométrie UV-Vis, titrage, confirmation d'identité par FTIR.
Impuretés et résidus
Impuretés apparentées, produits de dégradation, solvants résiduels (GC-headspace), criblage des nitrosamines.
Impuretés élémentaires
Détermination des impuretés élémentaires par ICP-MS et ICP-OES et évaluation du risque associée.
Physico-chimique
Dissolution et désagrégation, dureté, friabilité, uniformité des unités de dose, teneur en eau (Karl Fischer), taille des particules.
Microbiologique
Dénombrement microbien, micro-organismes spécifiés, stérilité, endotoxine bactérienne, efficacité du conservateur.
Stabilité
Études de stabilité en temps réel et accélérée ; photostabilité et stabilité en cours d'utilisation.
Confusions fréquentes dans ce domaine
- La méthode pharmacopéique est contraignante ; une méthode alternative ne peut être utilisée qu'en démontrant son équivalence.
- Un résultat produit sans validation de méthode ne peut être utilisé dans un dossier d'autorisation.
- La stabilité accélérée ne remplace pas les données en temps réel ; la durée de conservation est étayée par des résultats en temps réel.
- Le profil de dissolution est sensible au type d'appareil, à la vitesse d'agitation et au milieu ; les conditions doivent être complètes dans le rapport.
- Une lacune dans l'intégrité des données produit une non-conformité lors d'une inspection, même si le résultat est correct.
- Un changement de formulation ou de fournisseur nécessite une comparaison analytique et, si besoin, une nouvelle étude de stabilité.
Quelles décisions ces résultats étayent
- Le dossier d'autorisation et la libération des lots
- Détermination de la durée de conservation et des conditions de stockage
- Transfert de méthode et validation de méthode
- Contrôle d'acceptation des matières premières entrantes des fournisseurs
- Évaluation de l'effet d'un changement de formulation sur la bioéquivalence
Tests associés
Questions fréquentes sur Impurities
Les impuretés de nitrosamine sont-elles couvertes ici ?
Les nitrosamines sont traitées comme des impuretés mutagènes selon ICH M7 et sont évaluées avec des seuils très bas. Les autorités réglementaires exigent également une évaluation et une analyse des risques dédiées à ce groupe ; l’analyse standard des impuretés ne le couvre pas.
Pourquoi une étude de dégradation forcée est-elle nécessaire ?
Pour prouver que la méthode peut séparer les produits de dégradation de la substance active. À moins que la séparation des pics ne soit démontrée dans des échantillons délibérément dégradés par l'acide, la base, l'oxydation, la chaleur et la lumière, rien ne garantit que la méthode capture les impuretés.