Qu'est-ce que Elemental Impurities ?
L'analyse des impuretés élémentaires détermine les impuretés métalliques pouvant être présentes dans le produit. L'ICH Q3D classe les éléments par toxicité et probabilité d'apparition et définit les limites d'exposition quotidienne autorisée (PDE) par voie d'administration. La mesure se fait principalement par ICP-MS, l'échantillon étant digéré avec de l'acide au micro-ondes.
Objectif de Elemental Impurities
Le but est de montrer que le produit est sans danger en ce qui concerne les impuretés élémentaires grâce à une évaluation basée sur les risques. L'ICH Q3D nécessite une stratégie de contrôle basée sur l'évaluation des risques et non sur une analyse de routine de chaque élément de chaque produit.
À quels produits Elemental Impurities s'applique-t-il ?
- Formes posologiques finies
- Ingrédients pharmaceutiques actifs
- Excipients
- Matériaux d'emballage
- Médicaments à base de plantes
Dans quels secteurs Elemental Impurities est-il utilisé ?
Normes relatives à Elemental Impurities
- ICH Q3D(R2) (ligne directrice sur les impuretés élémentaires)
- Ph.Eur. 2.4.20 (détermination des impuretés élémentaires)
- Ph.Eur. 5.20 (chapitre général sur les impuretés élémentaires)
- USP <232> (limites) et USP <233> (méthodes)
Conditions de Elemental Impurities
- PDE
- L'exposition quotidienne autorisée est définie dans l'ICH Q3D par élément et voie d'administration.
- L'évaluation des risques
- Les éléments analysés sont déterminés par l'évaluation des risques.
- Digestion
- Digestion acide par micro-ondes en cuve fermée
- Vérification
- La méthode est vérifiée selon les critères USP <233>
Équipement pour Elemental Impurities
- ICP-MS
- ICP-OES
- Système de digestion par micro-ondes
- Système de purification d'acide et zone de laboratoire propre
- Balance analytique
Exigences d'échantillon pour Elemental Impurities
- Quantité d'échantillon suffisante
- Des informations sur la dose quotidienne doivent être fournies — le calcul de la PDE en dépend
- Les informations sur le matériau d'emballage doivent être fournies
- L'échantillon doit être envoyé protégé du contact métallique
Durée de Elemental Impurities
La digestion et la mesure ICP-MS prennent ensemble plusieurs jours ouvrables. La durée s'étend si l'évaluation des risques et la vérification de la méthode sont effectuées pour la première fois.
Procédure de Elemental Impurities
- 1Une évaluation des risques selon ICH Q3D est effectuée et la liste des éléments est déterminée.
- 2Le spécimen est digéré acide au micro-ondes.
- 3L'étalon interne est ajouté et l'échantillon est dilué.
- 4Les concentrations d'éléments sont mesurées par ICP-MS.
- 5Les contrôles de récupération et d’exactitude sont évalués.
- 6Les résultats sont comparés à la PDE sur la base de la dose quotidienne.
Critères d'acceptation de Elemental Impurities
L'ICH Q3D définit les valeurs d'exposition journalière autorisée (PDE) pour chaque élément et chaque voie d'administration (orale, parentérale, inhalation). Le résultat est comparé à l'exposition calculée à partir de la dose quotidienne maximale du produit. Le critère d'acceptation n'est pas indiqué sur cette page : pour chaque substance active et chaque produit, la limite provient de la monographie de la pharmacopée concernée ou de la spécification approuvée dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché. Le chapitre général de la pharmacopée définit la méthode ; la monographie fixe la limite.
Évaluation des résultats
Le résultat n'est pas évalué en concentration absolue mais converti en dose journalière : la même concentration peut dépasser la limite dans un produit à dose journalière élevée tout en restant en dessous dans un produit à faible dose. L'analyse des sources est également importante ; l'impureté peut provenir de la matière première, de l'équipement de fabrication ou de l'emballage, et la stratégie de contrôle est construite autour de la source.
Rapport de Elemental Impurities
- Identification du produit, lot et dose journalière maximale
- Évaluation des risques et liste des éléments analysés
- Méthode appliquée et informations de vérification
- Résultat et limite de quantification pour chaque élément
- Comparaison de l'exposition quotidienne calculée et de la PDE
Accréditation
EUROLAB détient une accréditation internationalement reconnue obtenue auprès des organismes d'accréditation parties aux accords de reconnaissance multilatérale de l'IAF et de l'ILAC, selon ISO/IEC 17025 pour les tests en laboratoire, ISO/IEC 17020 pour l'inspection et la surveillance, et ISO/IEC 17021-1 et ISO/IEC 17065 pour la certification des systèmes et des produits. Cette chaîne garantit que les rapports et certificats délivrés sont acceptés dans le monde entier.
La possibilité de proposer ce test dans le cadre d'une accréditation dépend de votre produit et de la norme appliquée ; l'accréditation étant méthodologique, le périmètre est confirmé par écrit au stade du devis.
Portée et autorisationsRèglements connexes
- Directive 2001/83/CE relative aux médicaments à usage humain
- Guide BPF (EudraLex Volume 4)
Analyse pharmaceutique — Que couvre ce domaine d'essai ?
La section ci-dessous décrit le domaine auquel appartient l'essai Elemental Impurities ; les conditions et critères d'acceptation de cet essai figurent dans les sections ci-dessus. Le périmètre propre à votre produit est confirmé par écrit au stade du devis.
L'analyse pharmaceutique permet de déterminer l'identité, la pureté, la quantité et le comportement du principe actif d'un médicament et du produit fini. Ce qui distingue cette discipline des autres, c'est que les méthodes sont en grande partie définies dans les pharmacopées : la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) et la Pharmacopée des États-Unis (USP) fournissent à la fois la méthode et le cadre de référence.
Le caractère contraignant de la méthode de la pharmacopée détermine le mode de fonctionnement du secteur. Alors que dans d'autres secteurs, un laboratoire peut choisir une méthode appropriée, ici, c'est la méthode décrite dans la monographie qui fait autorité ; si une méthode alternative doit être utilisée, il faut en démontrer l'équivalence. Cela garantit la comparabilité des résultats à l'échelle mondiale.
Les analyses sont réalisées selon plusieurs groupes. L'identification et la quantification (HPLC, UV, titrage) permettent de déterminer la nature du produit et sa teneur en principe actif. Le profil d'impuretés et les résidus de solvants permettent de détecter les composés indésirables issus du processus de fabrication. Les impuretés élémentaires concernent les métaux provenant des catalyseurs et des équipements. Le comportement de dissolution et de dispersion constitue le principal indicateur in vitro du comportement de libération du médicament dans l'organisme.
L'ESSAI DE DISSOLUTION est l'une des mesures les plus critiques dans ce domaine. Il ne suffit pas qu'un comprimé contienne la quantité adéquate de principe actif ; celui-ci doit également se dissoudre à une vitesse appropriée. Le profil de dissolution sert à évaluer l'impact des modifications de la formulation sur la biodisponibilité et occupe une place centrale dans l'autorisation de mise sur le marché des médicaments génériques.
La VALIDATION DE LA MÉTHODE est une étape obligatoire dans cette famille. Si la méthode de la pharmacopée est utilisée, on vérifie qu'elle fonctionne correctement dans les conditions propres à ce laboratoire. Si une méthode propre a été mise au point, elle est validée à l'aide de paramètres tels que la linéarité, la précision, l'exactitude, la sélectivité, les limites de détection et de quantification, ainsi que la robustesse. Les résultats obtenus à l'aide d'une méthode non validée ne peuvent pas être utilisés dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché.
Les essais de stabilité déterminent la durée de conservation et constituent le processus le plus long dans ce domaine. Le produit est conservé dans des conditions de température et d'humidité définies, puis analysé à intervalles réguliers ; les résultats servent de base à l'établissement de la durée de conservation et des conditions de stockage. Les essais en conditions accélérées fournissent des informations préliminaires, mais les données en temps réel sont essentielles.
Le volet microbiologique constitue un domaine à part entière : comptage de la charge microbienne, recherche de micro-organismes ciblés, test de stérilité des produits stériles et test de détection des endotoxines bactériennes. Pour les produits stériles, l'intégrité de l'emballage et la validation de la stérilisation entrent également en ligne de compte.
L'intégrité des données est devenue ces dernières années le point central des inspections. Il ne suffit pas que le résultat soit correct ; les données brutes doivent être traçables, inaltérables et auditables. La validation des systèmes d'enregistrement électronique est ainsi devenue une part indissociable de l'analyse.
Groupes de méthodes dans ce domaine
Identité et dosage
HPLC, UPLC, spectrophotométrie UV-Vis, titrage, confirmation d'identité par FTIR.
Impuretés et résidus
Impuretés apparentées, produits de dégradation, solvants résiduels (GC-headspace), criblage des nitrosamines.
Impuretés élémentaires
Détermination des impuretés élémentaires par ICP-MS et ICP-OES et évaluation du risque associée.
Physico-chimique
Dissolution et désagrégation, dureté, friabilité, uniformité des unités de dose, teneur en eau (Karl Fischer), taille des particules.
Microbiologique
Dénombrement microbien, micro-organismes spécifiés, stérilité, endotoxine bactérienne, efficacité du conservateur.
Stabilité
Études de stabilité en temps réel et accélérée ; photostabilité et stabilité en cours d'utilisation.
Confusions fréquentes dans ce domaine
- La méthode pharmacopéique est contraignante ; une méthode alternative ne peut être utilisée qu'en démontrant son équivalence.
- Un résultat produit sans validation de méthode ne peut être utilisé dans un dossier d'autorisation.
- La stabilité accélérée ne remplace pas les données en temps réel ; la durée de conservation est étayée par des résultats en temps réel.
- Le profil de dissolution est sensible au type d'appareil, à la vitesse d'agitation et au milieu ; les conditions doivent être complètes dans le rapport.
- Une lacune dans l'intégrité des données produit une non-conformité lors d'une inspection, même si le résultat est correct.
- Un changement de formulation ou de fournisseur nécessite une comparaison analytique et, si besoin, une nouvelle étude de stabilité.
Quelles décisions ces résultats étayent
- Le dossier d'autorisation et la libération des lots
- Détermination de la durée de conservation et des conditions de stockage
- Transfert de méthode et validation de méthode
- Contrôle d'acceptation des matières premières entrantes des fournisseurs
- Évaluation de l'effet d'un changement de formulation sur la bioéquivalence
Tests associés
Questions fréquentes sur Elemental Impurities
Cela a-t-il remplacé l'ancien test des métaux lourds (Ph. Eur. 2.4.8) ?
Oui, le contrôle des impuretés élémentaires est désormais basé sur l'ICH Q3D et les mesures spécifiques aux éléments. L’ancien test colorimétrique des métaux lourds ne remplace pas cette approche.
Une analyse est-elle requise pour chaque élément ?
Non. L'ICH Q3D préconise une approche basée sur les risques : seuls les éléments susceptibles de pénétrer dans le produit sont évalués. L'évaluation des risques doit être documentée.