Related Substances چیست؟
مواد مرتبط آزمایش کروماتوگرافی مورد استفاده در تک نگاری های فارمکوپه با هدف قرار دادن ناخالصی های ساختاری مرتبط با ماده فعال است. مونوگراف ناخالصی ها را نام می برد (ناخالصی A، B، C...)، ضریب پاسخ و حد پذیرش را برای هر یک تعریف می کند، و همچنین محدودیتی برای هر ناخالصی نامشخص و مجموع می دهد.
هدف Related Substances
هدف این است که نشان دهیم محصول دارای الزامات کیفیت داروسازی برای مشخصات ناخالصی آن است. این آزمایش جزء اصلی یک ادعای انطباق با داروسازی است.
Related Substances بر چه محصولاتی اعمال می‌شود؟
- مواد فعال دارویی
- فرم های دارویی تمام شده
- محصولات ژنریک
- نمونه های پایداری
- مواد اولیه وارداتی
Related Substances در چه صنایعی کاربرد دارد؟
استانداردهای مرتبط با Related Substances
- Ph. Eur. تک نگاری های مواد مرتبط
- Ph. Eur. 2.2.29 (کروماتوگرافی مایع)
- Ph. Eur. 5.10 (کنترل ناخالصی ها)
- تک نگاری های مربوط به USP-NF
شرایط Related Substances
- روش
- شرایط کروماتوگرافی تعریف شده در مونوگراف دقیقاً همانطور که داده شده اعمال می شود
- مناسب بودن سیستم
- معیارهای وضوح و تکرارپذیری در مونوگراف باید رعایت شود
- عوامل واکنش
- فاکتورهای پاسخ داده شده در مونوگراف در محاسبه استفاده می شود
تجهیزات Related Substances
- HPLC / UPLC (با آشکارساز DAD)
- تعادل تحلیلی
- حمام اولتراسونیک
- استانداردهای مرجع ناخالصی
الزامات نمونه برای Related Substances
- مقدار نمونه کافی
- استانداردهای مرجع ناخالصی مشخص شده در مونوگراف
- شماره دسته و مرجع تک نگاری باید ارائه شود
- نمونه باید بر اساس شرایط نگهداری آن ارسال شود
مدت Related Substances
آنالیز به زمان اجرا کروماتوگرافی و تعداد نمونه ها بستگی دارد. معمولاً ظرف چند روز کاری تکمیل می شود.
روش اجرای Related Substances
- 1شرایط کروماتوگرافی در تک نگاری تنظیم شده است.
- 2راه حل مناسب بودن سیستم آماده شده و معیارها تأیید می شود.
- 3نمونه و محلول های مرجع تهیه می شوند.
- 4جداسازی کروماتوگرافی انجام می شود.
- 5ناخالصی های نامگذاری شده با استفاده از عوامل ماندگاری و پاسخ محاسبه می شوند.
- 6نتایج ناخالصی فردی و کلی گزارش شده است.
معیارهای پذیرش Related Substances
معیار پذیرش در این صفحه ذکر نشده است: برای هر ماده فعال و هر محصول، حد مجاز از تک نگاری داروسازی مربوطه یا مشخصات تأیید شده در پرونده مجوز بازاریابی است. فصل کلی فارماکوپه روش را تعریف می کند. مونوگراف حد را تعیین می کند.
ارزیابی نتایج
روش تک نگاری باید دقیقاً اعمال شود. تغییر ستون، فاز متحرک یا گرادیان قدرت تفکیک روش را تغییر می دهد و می تواند نتیجه را باطل کند. اگر قرار است از یک روش جایگزین استفاده شود، باید معادل بودن آن با روش تک نگاری نشان داده شود.
گزارش Related Substances
- شناسایی نمونه و اطلاعات دسته
- مونوگراف و نسخه اعمال شد
- نتایج تناسب سیستم
- نتیجه برای هر ناخالصی نامگذاری شده
- ناخالصی منفرد و کل نامشخص
- کروماتوگرام ها
اعتباربخشی
EUROLAB دارای اعتبار شناخته شده بین المللی است که از نهادهای اعتباربخشی طرف قراردادهای شناسایی چندجانبه IAF و ILAC، تحت ISO/IEC 17025 برای تست های آزمایشگاهی، ISO/IEC 17020 برای بازرسی و نظارت، و ISO/IEC 17021-1 و سیستم گواهی محصول ISO/IEC. این زنجیره تضمین می کند که گزارش ها و گواهی های صادر شده در سراسر جهان پذیرفته می شوند.
اینکه آیا این آزمون می تواند در محدوده معتبر ارائه شود به محصول شما و استاندارد اعمال شده بستگی دارد. از آنجایی که اعتبارسنجی مبتنی بر روش است، دامنه به صورت کتبی در مرحله نقل قول تأیید می شود.
محدوده و مجوزهامقررات مرتبط
- دستورالعمل 2001/83/EC در مورد محصولات دارویی برای استفاده انسانی
- راهنمای GMP (EudraLex جلد 4)
آنالیز دارویی — این حوزه آزمون چه چیزی را پوشش می‌دهد؟
بخش زیر حوزه‌ای را توصیف می‌کند که آزمون Related Substances به آن تعلق دارد؛ شرایط و معیارهای پذیرش این آزمون خاص در بخش‌های بالا آمده است. دامنه ویژه محصول شما در مرحله پیشنهاد قیمت به‌صورت مکتوب مشخص می‌شود.
تحلیل دارویی هویت، خلوص، مقدار و رفتار ماده مؤثره دارو و محصول نهایی را تعیین می‌کند. آنچه این حوزه را از سایرین متمایز می‌کند این است که روش‌ها عمدتاً در داروخانه‌ها تعریف شده‌اند: هم فارماکوپه اروپا (Ph. Eur.) و هم فارماکوپه ایالات متحده (USP) هم روش و هم چارچوب پذیرش را ارائه می‌دهند.
ماهیت الزام‌آور روش فارماکوپه شیوه کار این حوزه را تعیین می‌کند. در حالی که در بخش‌های دیگر آزمایشگاه می‌تواند روش مناسبی را انتخاب کند، در اینجا روش ذکرشده در مونوگراف ملاک است؛ اگر قرار باشد روش جایگزینی استفاده شود، باید معادل‌بودن آن اثبات شود. این امر تضمین می‌کند که نتایج در سراسر جهان قابل مقایسه باشند.
تحلیل‌ها در چند گروه انجام می‌شود. شناسایی و تعیین مقدار (HPLC، UV، تیتراسیون) نشان می‌دهد محصول چیست و چه مقدار ماده مؤثره دارد. پروفایل ناخالصی و حلال‌های باقیمانده ترکیبات ناخواسته حاصل از فرآیند تولید را بررسی می‌کند. ناخالصی‌های عنصری به فلزات ناشی از کاتالیزورها و تجهیزات می‌پردازد. رفتار انحلال و پراکندگی مهم‌ترین شاخص برون‌تنی مرتبط با رفتار رهاسازی دارو در بدن است.
آزمون انحلال یکی از حیاتی‌ترین اندازه‌گیری‌های این حوزه است. کافی نیست یک قرص مقدار صحیح ماده مؤثره را داشته باشد؛ آن ماده باید با سرعت مناسب نیز حل شود. پروفایل انحلال برای ارزیابی تأثیر تغییرات فرمولاسیون بر زیست‌فراهمی استفاده می‌شود و در مجوز داروهای ژنریک جایگاه محوری دارد.
اعتبارسنجی روش گامی الزامی در این خانواده است. اگر از روش فارماکوپه استفاده شود، تأیید می‌شود که روش تحت شرایط آن آزمایشگاه به‌درستی کار می‌کند. اگر روش اختصاصی توسعه یافته باشد، با پارامترهایی مانند خطی‌بودن، دقت، صحت، گزینش‌پذیری، حد تشخیص و تعیین، و استحکام اعتبارسنجی می‌شود. نتایج حاصل از روشی که اعتبارسنجی نشده نمی‌تواند در پرونده مجوز استفاده شود.
مطالعات پایداری عمر قفسه را تعیین می‌کنند و طولانی‌ترین فرآیند این حوزه‌اند. محصول تحت شرایط دما و رطوبت تعریف‌شده نگهداری می‌شود، در فواصل معین تحلیل می‌شود و نتایج مبنای ادعاهای عمر قفسه و شرایط نگهداری قرار می‌گیرند. شرایط تسریع‌شده اطلاعات مقدماتی می‌دهند اما داده‌های زمان واقعی اساسی هستند.
بخش میکروبیولوژیک بخشی مستقل است: شمارش بار میکروبی، جست‌وجوی میکروارگانیسم‌های خاص، آزمون استریلیتی برای محصولات استریل و آزمون اندوتوکسین باکتریایی. برای محصولات استریل، بررسی یکپارچگی بسته‌بندی و اعتبارسنجی استریل‌سازی نیز مطرح می‌شود.
یکپارچگی داده (data integrity) در سال‌های اخیر به مرکز بازرسی‌ها تبدیل شده است. درست بودن نتیجه کافی نیست؛ داده خام باید ردیابی‌پذیر، غیرقابل‌تغییر و قابل ممیزی باشد. بنابراین اعتبارسنجی سیستم‌های ثبت الکترونیکی به بخش جدایی‌ناپذیر تحلیل تبدیل شده است.
گروه‌های روش در این حوزه
هویت و سنجش
HPLC، UPLC، اسپکتروفتومتری UV-Vis، تیتراسیون، تأیید هویت با FTIR.
ناخالصی و باقیمانده
ناخالصی‌های مرتبط، فرآورده‌های تجزیه، حلال‌های باقیمانده (GC-headspace)، غربالگری نیتروزامین.
ناخالصی‌های عنصری
تعیین ناخالصی‌های عنصری با ICP-MS و ICP-OES و ارزیابی ریسک مرتبط.
فیزیکوشیمیایی
انحلال و تفکیک، سختی، پودرشوندگی، یکنواختی واحد دوز، محتوای آب (کارل فیشر)، اندازه ذرات.
میکروبیولوژیک
شمارش میکروبی، میکروارگانیسم‌های مشخص‌شده، استریلیتی، اندوتوکسین باکتریایی، اثربخشی نگهدارنده.
پایداری
مطالعات پایداری زمان‌واقعی و تسریع‌شده؛ نورپایداری و پایداری حین استفاده.
موارد رایج اشتباه‌گرفته‌شده در این حوزه
- روش دستور دارویی الزام‌آور است؛ روش جایگزین تنها با اثبات هم‌ارزی آن قابل استفاده است.
- نتیجه تولیدشده بدون اعتبارسنجی روش را نمی‌توان در پرونده مجوز استفاده کرد.
- پایداری تسریع‌شده جایگزین داده زمان‌واقعی نمی‌شود؛ عمر قفسه با نتایج زمان‌واقعی پشتیبانی می‌شود.
- نمایه انحلال به نوع دستگاه، سرعت همزدن و محیط حساس است؛ شرایط باید در گزارش کامل باشد.
- کاستی در یکپارچگی داده حتی اگر نتیجه درست باشد در بازرسی عدم انطباق ایجاد می‌کند.
- تغییر فرمولاسیون یا تأمین‌کننده نیازمند مقایسه تحلیلی و در صورت لزوم مطالعه پایداری جدید است.
این نتایج از کدام تصمیم پشتیبانی می‌کنند
- پرونده مجوز و ترخیص محموله
- تعیین عمر قفسه و شرایط نگهداری
- انتقال روش و اعتبارسنجی روش
- کنترل پذیرش مواد اولیه ورودی از تأمین‌کنندگان
- ارزیابی اثر تغییر فرمولاسیون بر بیواکی‌والانس
تست های مرتبط
پرسش‌های متداول درباره Related Substances
ما استاندارد مرجعی برای ناخالصی A نداریم - آیا می توان آنالیز را انجام داد؟
در بیشتر موارد مونوگراف استاندارد مرجع یا راه حل مناسب بودن سیستم را مشخص می کند. بدون آن، شناسایی و محاسبه صحیح ناخالصی های نام برده ممکن است امکان پذیر نباشد. این به عنوان یک محدودیت در گزارش ذکر شده است.