Elemental Impurities چیست؟
تجزیه و تحلیل ناخالصی های عنصری ناخالصی های فلزی را که ممکن است در محصول وجود داشته باشد را تعیین می کند. ICH Q3D عناصر را بر اساس سمیت و احتمال وقوع طبقه‌بندی می‌کند و محدودیت‌های مجاز قرار گرفتن در معرض روزانه (PDE) را بر اساس مسیر مصرف تعریف می‌کند. اندازه گیری بیشتر توسط ICP-MS انجام می شود و نمونه با اسید در مایکروویو هضم می شود.
هدف Elemental Impurities
هدف این است که از طریق ارزیابی مبتنی بر ریسک نشان داده شود که محصول از نظر ناخالصی های عنصری ایمن است. ICH Q3D نیاز به یک استراتژی کنترلی مبتنی بر ارزیابی ریسک دارد، نه تجزیه و تحلیل معمول هر عنصر برای هر محصول.
Elemental Impurities بر چه محصولاتی اعمال می‌شود؟
- فرم های دارویی تمام شده
- مواد فعال دارویی
- مواد کمکی
- مواد بسته بندی
- فرآورده های دارویی گیاهی
Elemental Impurities در چه صنایعی کاربرد دارد؟
استانداردهای مرتبط با Elemental Impurities
- ICH Q3D(R2) (راهنمای ناخالصی های عنصری)
- Ph. Eur. 2.4.20 (تعیین ناخالصی های عنصری)
- Ph. Eur. 5.20 (فصل کلی ناخالصی های عنصری)
- USP <232> (محدودیت‌ها) و USP <233> (روش‌ها)
شرایط Elemental Impurities
- PDE
- قرار گرفتن در معرض روزانه مجاز در ICH Q3D بر اساس عنصر و مسیر تجویز تعریف می شود
- ارزیابی ریسک
- اینکه کدام عناصر مورد تجزیه و تحلیل قرار می گیرند توسط ارزیابی ریسک تعیین می شود
- گوارش
- هضم اسید مایکروویو در ظرف بسته
- تأیید
- روش بر اساس معیارهای USP <233> تأیید می شود
تجهیزات Elemental Impurities
- ICP-MS
- ICP-OES
- سیستم هضم مایکروویو
- سیستم تصفیه اسید و منطقه آزمایشگاهی تمیز
- تعادل تحلیلی
الزامات نمونه برای Elemental Impurities
- مقدار نمونه کافی
- اطلاعات دوز روزانه باید ارائه شود — محاسبه PDE به آن بستگی دارد
- اطلاعات مواد بسته بندی باید ارائه شود
- نمونه باید در محافظت از تماس فلزی ارسال شود
مدت Elemental Impurities
هضم و اندازه گیری ICP-MS با هم چندین روز کاری طول می کشد. اگر ارزیابی ریسک و تأیید روش برای اولین بار انجام شود، مدت زمان افزایش می یابد.
روش اجرای Elemental Impurities
- 1ارزیابی ریسک به ازای هر ICH Q3D انجام می شود و لیست عناصر تعیین می شود.
- 2نمونه در مایکروویو با اسید هضم می شود.
- 3استاندارد داخلی اضافه شده و نمونه رقیق می شود.
- 4غلظت عناصر توسط ICP-MS اندازه گیری می شود.
- 5بازیابی و بررسی های دقت ارزیابی می شود.
- 6نتایج با PDE بر اساس دوز روزانه مقایسه می شوند.
معیارهای پذیرش Elemental Impurities
ICH Q3D مقادیر مجاز قرار گرفتن در معرض روزانه (PDE) را برای هر عنصر و هر مسیر تجویز (خوراکی، تزریقی، استنشاقی) تعریف می کند. نتیجه با میزان قرار گرفتن در معرض محاسبه شده از حداکثر دوز روزانه محصول مقایسه می شود. معیار پذیرش در این صفحه ذکر نشده است: برای هر ماده فعال و هر محصول، حد مجاز از تک نگاری داروسازی مربوطه یا مشخصات تأیید شده در پرونده مجوز بازاریابی است. فصل کلی فارماکوپه روش را تعریف می کند. مونوگراف حد را تعیین می کند.
ارزیابی نتایج
نتیجه به عنوان یک غلظت مطلق ارزیابی نمی شود، بلکه به دوز روزانه تبدیل می شود: همان غلظت می تواند در یک محصول با دوز روزانه بالا از حد مجاز فراتر رود در حالی که در یک محصول با دوز پایین در آن باقی می ماند. تجزیه و تحلیل منبع نیز مهم است. ناخالصی ممکن است از مواد خام، تجهیزات تولیدی یا بسته بندی باشد و استراتژی کنترل حول منبع ساخته شده است.
گزارش Elemental Impurities
- شناسایی محصول، دسته و حداکثر دوز روزانه
- ارزیابی ریسک و فهرست عناصر مورد تجزیه و تحلیل
- روش اعمال شده و اطلاعات تأیید
- نتیجه و محدودیت کمی برای هر عنصر
- قرار گرفتن در معرض روزانه محاسبه شده و مقایسه PDE
اعتباربخشی
EUROLAB دارای اعتبار شناخته شده بین المللی است که از نهادهای اعتباربخشی طرف قراردادهای شناسایی چندجانبه IAF و ILAC، تحت ISO/IEC 17025 برای تست های آزمایشگاهی، ISO/IEC 17020 برای بازرسی و نظارت، و ISO/IEC 17021-1 و سیستم گواهی محصول ISO/IEC. این زنجیره تضمین می کند که گزارش ها و گواهی های صادر شده در سراسر جهان پذیرفته می شوند.
اینکه آیا این آزمون می تواند در محدوده معتبر ارائه شود به محصول شما و استاندارد اعمال شده بستگی دارد. از آنجایی که اعتبارسنجی مبتنی بر روش است، دامنه به صورت کتبی در مرحله نقل قول تأیید می شود.
محدوده و مجوزهامقررات مرتبط
- دستورالعمل 2001/83/EC در مورد محصولات دارویی برای استفاده انسانی
- راهنمای GMP (EudraLex جلد 4)
آنالیز دارویی — این حوزه آزمون چه چیزی را پوشش می‌دهد؟
بخش زیر حوزه‌ای را توصیف می‌کند که آزمون Elemental Impurities به آن تعلق دارد؛ شرایط و معیارهای پذیرش این آزمون خاص در بخش‌های بالا آمده است. دامنه ویژه محصول شما در مرحله پیشنهاد قیمت به‌صورت مکتوب مشخص می‌شود.
تحلیل دارویی هویت، خلوص، مقدار و رفتار ماده مؤثره دارو و محصول نهایی را تعیین می‌کند. آنچه این حوزه را از سایرین متمایز می‌کند این است که روش‌ها عمدتاً در داروخانه‌ها تعریف شده‌اند: هم فارماکوپه اروپا (Ph. Eur.) و هم فارماکوپه ایالات متحده (USP) هم روش و هم چارچوب پذیرش را ارائه می‌دهند.
ماهیت الزام‌آور روش فارماکوپه شیوه کار این حوزه را تعیین می‌کند. در حالی که در بخش‌های دیگر آزمایشگاه می‌تواند روش مناسبی را انتخاب کند، در اینجا روش ذکرشده در مونوگراف ملاک است؛ اگر قرار باشد روش جایگزینی استفاده شود، باید معادل‌بودن آن اثبات شود. این امر تضمین می‌کند که نتایج در سراسر جهان قابل مقایسه باشند.
تحلیل‌ها در چند گروه انجام می‌شود. شناسایی و تعیین مقدار (HPLC، UV، تیتراسیون) نشان می‌دهد محصول چیست و چه مقدار ماده مؤثره دارد. پروفایل ناخالصی و حلال‌های باقیمانده ترکیبات ناخواسته حاصل از فرآیند تولید را بررسی می‌کند. ناخالصی‌های عنصری به فلزات ناشی از کاتالیزورها و تجهیزات می‌پردازد. رفتار انحلال و پراکندگی مهم‌ترین شاخص برون‌تنی مرتبط با رفتار رهاسازی دارو در بدن است.
آزمون انحلال یکی از حیاتی‌ترین اندازه‌گیری‌های این حوزه است. کافی نیست یک قرص مقدار صحیح ماده مؤثره را داشته باشد؛ آن ماده باید با سرعت مناسب نیز حل شود. پروفایل انحلال برای ارزیابی تأثیر تغییرات فرمولاسیون بر زیست‌فراهمی استفاده می‌شود و در مجوز داروهای ژنریک جایگاه محوری دارد.
اعتبارسنجی روش گامی الزامی در این خانواده است. اگر از روش فارماکوپه استفاده شود، تأیید می‌شود که روش تحت شرایط آن آزمایشگاه به‌درستی کار می‌کند. اگر روش اختصاصی توسعه یافته باشد، با پارامترهایی مانند خطی‌بودن، دقت، صحت، گزینش‌پذیری، حد تشخیص و تعیین، و استحکام اعتبارسنجی می‌شود. نتایج حاصل از روشی که اعتبارسنجی نشده نمی‌تواند در پرونده مجوز استفاده شود.
مطالعات پایداری عمر قفسه را تعیین می‌کنند و طولانی‌ترین فرآیند این حوزه‌اند. محصول تحت شرایط دما و رطوبت تعریف‌شده نگهداری می‌شود، در فواصل معین تحلیل می‌شود و نتایج مبنای ادعاهای عمر قفسه و شرایط نگهداری قرار می‌گیرند. شرایط تسریع‌شده اطلاعات مقدماتی می‌دهند اما داده‌های زمان واقعی اساسی هستند.
بخش میکروبیولوژیک بخشی مستقل است: شمارش بار میکروبی، جست‌وجوی میکروارگانیسم‌های خاص، آزمون استریلیتی برای محصولات استریل و آزمون اندوتوکسین باکتریایی. برای محصولات استریل، بررسی یکپارچگی بسته‌بندی و اعتبارسنجی استریل‌سازی نیز مطرح می‌شود.
یکپارچگی داده (data integrity) در سال‌های اخیر به مرکز بازرسی‌ها تبدیل شده است. درست بودن نتیجه کافی نیست؛ داده خام باید ردیابی‌پذیر، غیرقابل‌تغییر و قابل ممیزی باشد. بنابراین اعتبارسنجی سیستم‌های ثبت الکترونیکی به بخش جدایی‌ناپذیر تحلیل تبدیل شده است.
گروه‌های روش در این حوزه
هویت و سنجش
HPLC، UPLC، اسپکتروفتومتری UV-Vis، تیتراسیون، تأیید هویت با FTIR.
ناخالصی و باقیمانده
ناخالصی‌های مرتبط، فرآورده‌های تجزیه، حلال‌های باقیمانده (GC-headspace)، غربالگری نیتروزامین.
ناخالصی‌های عنصری
تعیین ناخالصی‌های عنصری با ICP-MS و ICP-OES و ارزیابی ریسک مرتبط.
فیزیکوشیمیایی
انحلال و تفکیک، سختی، پودرشوندگی، یکنواختی واحد دوز، محتوای آب (کارل فیشر)، اندازه ذرات.
میکروبیولوژیک
شمارش میکروبی، میکروارگانیسم‌های مشخص‌شده، استریلیتی، اندوتوکسین باکتریایی، اثربخشی نگهدارنده.
پایداری
مطالعات پایداری زمان‌واقعی و تسریع‌شده؛ نورپایداری و پایداری حین استفاده.
موارد رایج اشتباه‌گرفته‌شده در این حوزه
- روش دستور دارویی الزام‌آور است؛ روش جایگزین تنها با اثبات هم‌ارزی آن قابل استفاده است.
- نتیجه تولیدشده بدون اعتبارسنجی روش را نمی‌توان در پرونده مجوز استفاده کرد.
- پایداری تسریع‌شده جایگزین داده زمان‌واقعی نمی‌شود؛ عمر قفسه با نتایج زمان‌واقعی پشتیبانی می‌شود.
- نمایه انحلال به نوع دستگاه، سرعت همزدن و محیط حساس است؛ شرایط باید در گزارش کامل باشد.
- کاستی در یکپارچگی داده حتی اگر نتیجه درست باشد در بازرسی عدم انطباق ایجاد می‌کند.
- تغییر فرمولاسیون یا تأمین‌کننده نیازمند مقایسه تحلیلی و در صورت لزوم مطالعه پایداری جدید است.
این نتایج از کدام تصمیم پشتیبانی می‌کنند
- پرونده مجوز و ترخیص محموله
- تعیین عمر قفسه و شرایط نگهداری
- انتقال روش و اعتبارسنجی روش
- کنترل پذیرش مواد اولیه ورودی از تأمین‌کنندگان
- ارزیابی اثر تغییر فرمولاسیون بر بیواکی‌والانس
تست های مرتبط
پرسش‌های متداول درباره Elemental Impurities
آیا این جایگزین آزمون قدیمی فلزات سنگین (Ph. Eur. 2.4.8) شده است؟
بله، کنترل ناخالصی عنصری اکنون بر اساس ICH Q3D و اندازه‌گیری خاص عنصر است. آزمایش رنگ سنجی قدیمی فلزات سنگین جایگزین این روش نمی شود.
آیا تحلیل برای هر عنصر لازم است؟
خیر. ICH Q3D نیازمند رویکرد مبتنی بر ریسک است: فقط عناصری که احتمال ورود به محصول را دارند ارزیابی می‌شوند. ارزیابی ریسک باید مستند باشد.