Residual Solvents

Was ist Residual Solvents?

Die Analyse der Restlösungsmittel bestimmt die bei der Herstellung verwendeten organischen Lösungsmittel, die im Produkt verbleiben. ICH Q3C klassifiziert Lösungsmittel in drei Klassen: Klasse 1, die vermieden werden sollte, Klasse 2, die eingeschränkt ist, und Klasse 3, die geringe Toxizität aufweist. Die Messung erfolgt mittels Headspace-Gaschromatographie.

Zweck von Residual Solvents

Der Zweck besteht darin, zu zeigen, dass der Restlösungsmittelgehalt unter den ICH Q3C-Grenzwerten liegt. Lösungsmittel bieten keinen therapeutischen Nutzen; Es wird erwartet, dass sie auf das niedrigstmögliche Niveau reduziert werden.

Bei welchen Produkten wird Residual Solvents angewendet?

Pharmazeutische Wirkstoffe
Fertige Darreichungsformen
Hilfsstoffe
Kräuterextrakte
Beschichtungsmaterialien

In welchen Branchen wird Residual Solvents eingesetzt?

ArzneimittelBiotechnologieChemie

Normen zu Residual Solvents

ICH Q3C(R8) (Richtlinie zu Restlösungsmitteln)
Ph. Eur. 2.4.24 (Identifizierung und Kontrolle von Restlösungsmitteln)
Ph. Eur. 5.4 (Allgemeines Kapitel „Restlösungsmittel“)
USP <467> (Restlösungsmittel)

Prüfbedingungen für Residual Solvents

Einstufung: ICH Q3C Klasse 1, 2 und 3; für jede Klasse einen anderen Ansatz
Verfahren: Headspace-GC-FID oder GC-MS
Analytischer Umfang: Wird basierend auf der Kenntnis der im Herstellungsprozess verwendeten Lösungsmittel bestimmt
Grenzen: PDE- und Konzentrationsgrenzwerte für Klasse 2 sind in ICH Q3C definiert

Prüfgerät für Residual Solvents

GC-FID mit Headspace-Probenehmer
GC-MS
Analysenwaage
Headspace-Fläschchen und Bördelsystem

Probenanforderungen für Residual Solvents

Ausreichende Probenmenge
Die Liste der im Herstellungsprozess verwendeten Lösungsmittel muss bereitgestellt werden
Es müssen Chargennummer und maximale Tagesdosis angegeben werden
Die Probe muss in einem luftdichten Behälter verschickt werden; Lösungsmittel sind flüchtig

Dauer von Residual Solvents

Die Headspace-GC-Analyse erfolgt relativ schnell und die Ergebnisse liegen in der Regel innerhalb weniger Arbeitstage vor.

Ablauf von Residual Solvents

1Die im Herstellungsprozess verwendeten Lösungsmittel werden identifiziert.
2Eine geeignete Headspace-GC-Methode wird eingerichtet.
3Standardlösungen werden vorbereitet.
4Die Probe wird in ein Headspace-Fläschchen eingewogen und gelöst.
5Die Einspritzung erfolgt aus der Gasphase nach dem Erhitzen.
6Die Lösungsmittelkonzentrationen werden berechnet und mit den Grenzwerten verglichen.

Annahmekriterien für Residual Solvents

ICH Q3C legt sehr niedrige Grenzwerte für Lösungsmittel der Klasse 1 fest und fordert, deren Verwendung zu vermeiden; Für Klasse 2 werden zulässige tägliche Expositions- und Konzentrationsgrenzwerte angegeben. Für Klasse 3 gilt ein allgemeines Niveau als akzeptabel. Die gültigen Werte werden aus der aktuellen Ausgabe der Richtlinie bestätigt.

Auswertung der Ergebnisse

Durch eine gezielte Analyse werden nur die Lösungsmittel gefunden, auf die getestet wird: Ein Lösungsmittel, von dem nicht bekannt ist, dass es im Herstellungsprozess verwendet wird, erscheint nicht im Bericht, wenn es nicht in der Liste aufgeführt ist. Der analytische Umfang muss daher auf der Kenntnis des Herstellungswegs aufgebaut werden; Durch einen Lieferantenwechsel können neue Lösungsmittel eingeführt werden.

Prüfbericht zu Residual Solvents

Informationen zur Probenidentifizierung, Chargen- und Herstellungsroute
Liste der analysierten Lösungsmittel und ihrer Klassen
Angewandte Methode und Bedingungen
Ergebnis und Quantifizierungsgrenze für jedes Lösungsmittel
ICH Q3C-Grenzwerte im Vergleich dazu

Akkreditierung

EUROLAB verfügt über eine international anerkannte Akkreditierung, die von Akkreditierungsstellen erhalten wurde, die Vertragspartei der multilateralen Anerkennungsvereinbarungen IAF und ILAC sind, gemäß ISO/IEC 17025 für Labortests, ISO/IEC 17020 für Inspektion und Überwachung sowie ISO/IEC 17021-1 und ISO/IEC 17065 für System- und Produktzertifizierung. Diese Kette stellt sicher, dass die ausgestellten Berichte und Zertifikate weltweit akzeptiert werden.

Ob dieser Test im akkreditierten Rahmen angeboten werden kann, hängt von Ihrem Produkt und der angewandten Norm ab; Da die Akkreditierung methodenbasiert erfolgt, wird der Umfang bereits im Angebotsstadium schriftlich bestätigt.

Geltungsbereich und Berechtigungen

Pharmazeutische Analyse — Was umfasst dieser Prüfbereich?

Der folgende Abschnitt beschreibt das Gebiet, zu dem der Test Residual Solvents gehört; die Bedingungen und Abnahmekriterien dieses konkreten Tests stehen in den obigen Abschnitten. Der für Ihr Produkt spezifische Umfang wird schriftlich im Angebotsstadium festgelegt.

Die pharmazeutische Analyse dient der Bestimmung der Identität, Reinheit, Menge und des Verhaltens des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels. Das Besondere an diesem Bereich ist, dass die Methoden weitgehend in den PHARMAKOPÖEN definiert sind: Sowohl die Europäische Pharmakopöe (Ph. Eur.) als auch die Pharmakopöe der Vereinigten Staaten (USP) legen sowohl die Methode als auch den Rahmen für die Anerkennung fest.

Die Verbindlichkeit der Pharmakopöe-Methode bestimmt die Arbeitsweise in diesem Bereich. Während in anderen Branchen das Labor eine geeignete Methode auswählen kann, ist hier die in der Monografie beschriebene Methode maßgebend; soll eine alternative Methode verwendet werden, muss deren Gleichwertigkeit nachgewiesen werden. Dies gewährleistet, dass die Ergebnisse weltweit vergleichbar sind.

Die Analysen werden in mehreren Gruppen durchgeführt. Die Identifizierung und Quantifizierung (HPLC, UV, Titration) zeigen, um welches Produkt es sich handelt und wie viel Wirkstoff es enthält. Das Verunreinigungsprofil und die Untersuchung auf Lösungsmittelrückstände dienen der Erkennung unerwünschter Verbindungen, die aus dem Herstellungsprozess stammen. Elementverunreinigungen beziehen sich auf Metalle, die aus Katalysatoren und Anlagen stammen. Das Auflösungs- und Verteilungsverhalten ist der wichtigste In-vitro-Indikator für das Freisetzungsverhalten des Arzneimittels im Körper.

Der Auflösungsversuch ist eine der wichtigsten Messungen in diesem Bereich. Es reicht nicht aus, dass eine Tablette die richtige Menge an Wirkstoff enthält; dieser Wirkstoff muss sich auch mit der richtigen Geschwindigkeit auflösen. Das Auflösungsprofil wird zur Bewertung der Auswirkungen von Änderungen an der Formulierung auf die Bioverfügbarkeit herangezogen und spielt bei der Zulassung von Generika eine zentrale Rolle.

Die VALIDIERUNG DER METHODE ist in dieser Produktfamilie ein obligatorischer Schritt. Wird eine Pharmakopöe-Methode verwendet, wird überprüft, ob die Methode unter den Bedingungen des jeweiligen Labors ordnungsgemäß funktioniert. Wurde eine eigene Methode entwickelt, wird diese anhand von Parametern wie Linearität, Präzision, Richtigkeit, Selektivität, Nachweis- und Bestimmungsgrenze sowie Robustheit validiert. Ergebnisse, die mit einer nicht validierten Methode erzielt wurden, dürfen nicht in den Zulassungsunterlagen verwendet werden.

Stabilitätsuntersuchungen bestimmen die Haltbarkeitsdauer und sind der zeitaufwändigste Arbeitsschritt in diesem Bereich. Das Produkt wird unter den für das jeweilige Produkt festgelegten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen gelagert, in bestimmten Abständen analysiert, und die Ergebnisse dienen als Grundlage für die Angabe der Haltbarkeitsdauer und der Lagerbedingungen. Beschleunigte Tests liefern zwar erste Anhaltspunkte, doch entscheidend sind die Echtzeitdaten.

Der mikrobiologische Bereich ist ein eigenständiger Teilbereich: Bestimmung der Keimzahl, Nachweis bestimmter Mikroorganismen, Sterilitätsprüfung bei sterilen Produkten und Prüfung auf bakterielle Endotoxine. Bei sterilen Produkten kommen zudem die Überprüfung der Verpackungsintegrität und die Sterilisationsvalidierung hinzu.

Die Datenintegrität ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Inspektionen gerückt. Es genügt nicht, dass das Ergebnis korrekt ist; die Rohdaten müssen rückverfolgbar, unveränderbar und prüfbar sein. Die Validierung elektronischer Aufzeichnungssysteme ist daher zu einem untrennbaren Teil der Analyse geworden.

Methodengruppen in diesem Bereich

Identität und Gehalt
HPLC, UPLC, UV-Vis-Spektrophotometrie, Titration, Identitätsbestätigung mittels FTIR.
Verunreinigungen und Rückstände
Verwandte Verunreinigungen, Abbauprodukte, Restlösungsmittel (GC-Headspace), Nitrosamin-Screening.
Elementverunreinigungen
Bestimmung von Elementverunreinigungen mittels ICP-MS und ICP-OES sowie zugehörige Risikobewertung.
Physikalisch-chemisch
Freisetzung und Zerfall, Härte, Abrieb, Gleichförmigkeit der Dosiereinheiten, Wassergehalt (Karl Fischer), Partikelgröße.
Mikrobiologisch
Mikrobielle Keimzahlbestimmung, spezifizierte Mikroorganismen, Sterilität, bakterielles Endotoxin, Konservierungsmittelwirksamkeit.
Stabilität
Echtzeit- und beschleunigte Stabilitätsstudien; Photostabilität und Stabilität während der Anwendung.

Häufig verwechselt in diesem Bereich

Die Arzneibuchmethode ist bindend; eine alternative Methode darf nur durch Nachweis ihrer Gleichwertigkeit verwendet werden.
Ein ohne Methodenvalidierung erzeugtes Ergebnis darf nicht in einem Zulassungsdossier verwendet werden.
Die beschleunigte Stabilität ersetzt nicht die Echtzeitdaten; die Haltbarkeit wird durch Echtzeitergebnisse gestützt.
Das Freisetzungsprofil ist empfindlich gegenüber Apparatetyp, Rührgeschwindigkeit und Medium; die Bedingungen müssen im Bericht vollständig sein.
Ein Mangel an Datenintegrität führt bei einer Inspektion zu einer Nichtkonformität, selbst wenn das Ergebnis korrekt ist.
Eine Änderung der Formulierung oder des Lieferanten erfordert einen analytischen Vergleich und, falls erforderlich, eine neue Stabilitätsstudie.

Welche Entscheidungen diese Ergebnisse unterstützen

Zulassungsdossier und Chargenfreigabe
Bestimmung von Haltbarkeit und Lagerbedingungen
Methodentransfer und Methodenvalidierung
Wareneingangskontrolle von Rohstoffen der Lieferanten
Bewertung der Auswirkung einer Formulierungsänderung auf die Bioäquivalenz

Häufige Fragen zu Residual Solvents

Ist für Lösungsmittel der Klasse 3 keine Analyse erforderlich?

Lösungsmittel der Klasse 3 weisen eine geringe Toxizität auf und weisen ein allgemein akzeptables Niveau auf; Wenn nachgewiesen werden kann, dass dieser Wert unterschritten wird, können anstelle einer spezifischen Analyse allgemeine Tests wie der Trocknungsverlust akzeptiert werden. Das Vorgehen muss im Zulassungsdossier begründet werden.