Impurities

Was ist Impurities?

Durch die Verunreinigungsanalyse werden neben dem Wirkstoff auch organische Verbindungen bestimmt, die im Produkt vorhanden sind. Nach Herkunft werden sie in Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte, Nebenprodukte und Abbauprodukte eingeteilt. Die Messung erfolgt meist mittels HPLC, wobei jede Verunreinigung einzeln und als Gesamtwert angegeben wird.

Zweck von Impurities

Der Zweck besteht darin, zu zeigen, dass der Verunreinigungsgrad aus Sicherheitsgründen innerhalb akzeptabler Grenzen liegt. ICH Q3A und Q3B legen Schwellenwerte für den Wert fest, ab dem eine Verunreinigung gemeldet, identifiziert und qualifiziert werden muss.

Bei welchen Produkten wird Impurities angewendet?

Pharmazeutische Wirkstoffe
Fertige Darreichungsformen
Fortgeschrittene
Proben für Stabilitätsstudien
Generische Entwicklungsexemplare

In welchen Branchen wird Impurities eingesetzt?

ArzneimittelBiotechnologie

Normen zu Impurities

ICH Q3A(R2) (Verunreinigungen in neuen Arzneimittelwirkstoffen)
ICH Q3B(R2) (Verunreinigungen in neuen Arzneimitteln)
ICH M7(R2) (mutagene Verunreinigungen)
Ph. Eur. 2.2.29 und relevante Monographien
Ph. Eur. 5.10 (allgemeines Kapitel zur Kontrolle von Verunreinigungen)

Prüfbedingungen für Impurities

Schwellenwerte: Melde-, Identifizierungs- und Qualifizierungsschwellenwerte in ICH Q3A/Q3B werden durch die tägliche Dosis definiert
Verfahren: Eine stabilitätsanzeigende HPLC-Methode, die Verunreinigungen vom Wirkstoff trennt
Mutagene Verunreinigungen: Separate Bewertung mit viel niedrigeren Schwellenwerten gemäß ICH M7

Prüfgerät für Impurities

HPLC / UPLC (mit DAD-Detektor)
LC-MS/MS (zur Identifizierung und im Spurenbereich)
GC-MS
NMR (zur Strukturaufklärung)
Präparative Chromatographie

Probenanforderungen für Impurities

Ausreichende Probenmenge
Bekannte Referenzstandards für Verunreinigungen
Es müssen Chargennummer, Herstellungsweg und Lagerbedingungen angegeben werden
Bei Stabilitätsproben müssen die Lagerdauer und der Lagerzustand angegeben werden

Dauer von Impurities

Die chromatographische Analyse dauert mehrere Arbeitstage. Die Isolierung einer unbekannten Verunreinigung und die Aufklärung ihrer Struktur ist eine separate Studie, die deutlich länger dauert.

Ablauf von Impurities

1Es wird eine stabilitätsanzeigende chromatographische Methode eingerichtet.
2Es wird ein Systemeignungslauf durchgeführt.
3Die Probe wird gemäß der Monographie oder Methode vorbereitet.
4Es werden chromatographische Trennung und Messung durchgeführt.
5Die Fläche jeder Verunreinigung wird berechnet und mit bekannten Flächen abgeglichen.
6Es werden Einzel- und Gesamtverunreinigungsergebnisse angegeben.

Annahmekriterien für Impurities

Das Akzeptanzkriterium wird auf dieser Seite nicht angegeben: Für jeden Wirkstoff und jedes Produkt ergibt sich der Grenzwert aus der jeweiligen Arzneibuchmonographie oder der genehmigten Spezifikation im Zulassungsdossier. Das allgemeine Kapitel des Arzneibuchs definiert die Methode; Die Monographie setzt die Grenze. ICH Q3A und Q3B definieren außerdem Melde-, Identifizierungs- und Qualifizierungsschwellenwerte, die an die Tagesdosis gebunden sind; Für Verunreinigungen mit mutagenem Potenzial gelten gemäß ICH M7 deutlich niedrigere Schwellenwerte.

Auswertung der Ergebnisse

Es ist von entscheidender Bedeutung, dass die Methode die Stabilität anzeigt: Eine Methode, die Verunreinigungen nicht vom Wirkstoffpeak trennen kann, macht die Verunreinigung unsichtbar. Dies wird durch Untersuchungen zum erzwungenen Abbau belegt. Überschreitet eine unbekannte Verunreinigung den Schwellenwert, muss diese ebenfalls identifiziert und ggf. toxikologisch qualifiziert werden.

Prüfbericht zu Impurities

Probenidentifizierung, Charge und Herstellungsweg
Die angewandte Methode und der Nachweis, dass sie Stabilität anzeigt
Ergebnisse zur Systemeignung
Ergebnis für jede Verunreinigung und Gesamtverunreinigungen
Spezifikation und ICH-Schwellenwerte im Vergleich dazu

Akkreditierung

EUROLAB verfügt über eine international anerkannte Akkreditierung, die von Akkreditierungsstellen erhalten wurde, die Vertragspartei der multilateralen Anerkennungsvereinbarungen IAF und ILAC sind, gemäß ISO/IEC 17025 für Labortests, ISO/IEC 17020 für Inspektion und Überwachung sowie ISO/IEC 17021-1 und ISO/IEC 17065 für System- und Produktzertifizierung. Diese Kette stellt sicher, dass die ausgestellten Berichte und Zertifikate weltweit akzeptiert werden.

Ob dieser Test im akkreditierten Rahmen angeboten werden kann, hängt von Ihrem Produkt und der angewandten Norm ab; Da die Akkreditierung methodenbasiert erfolgt, wird der Umfang bereits im Angebotsstadium schriftlich bestätigt.

Geltungsbereich und Berechtigungen

Pharmazeutische Analyse — Was umfasst dieser Prüfbereich?

Der folgende Abschnitt beschreibt das Gebiet, zu dem der Test Impurities gehört; die Bedingungen und Abnahmekriterien dieses konkreten Tests stehen in den obigen Abschnitten. Der für Ihr Produkt spezifische Umfang wird schriftlich im Angebotsstadium festgelegt.

Die pharmazeutische Analyse dient der Bestimmung der Identität, Reinheit, Menge und des Verhaltens des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels. Das Besondere an diesem Bereich ist, dass die Methoden weitgehend in den PHARMAKOPÖEN definiert sind: Sowohl die Europäische Pharmakopöe (Ph. Eur.) als auch die Pharmakopöe der Vereinigten Staaten (USP) legen sowohl die Methode als auch den Rahmen für die Anerkennung fest.

Die Verbindlichkeit der Pharmakopöe-Methode bestimmt die Arbeitsweise in diesem Bereich. Während in anderen Branchen das Labor eine geeignete Methode auswählen kann, ist hier die in der Monografie beschriebene Methode maßgebend; soll eine alternative Methode verwendet werden, muss deren Gleichwertigkeit nachgewiesen werden. Dies gewährleistet, dass die Ergebnisse weltweit vergleichbar sind.

Die Analysen werden in mehreren Gruppen durchgeführt. Die Identifizierung und Quantifizierung (HPLC, UV, Titration) zeigen, um welches Produkt es sich handelt und wie viel Wirkstoff es enthält. Das Verunreinigungsprofil und die Untersuchung auf Lösungsmittelrückstände dienen der Erkennung unerwünschter Verbindungen, die aus dem Herstellungsprozess stammen. Elementverunreinigungen beziehen sich auf Metalle, die aus Katalysatoren und Anlagen stammen. Das Auflösungs- und Verteilungsverhalten ist der wichtigste In-vitro-Indikator für das Freisetzungsverhalten des Arzneimittels im Körper.

Der Auflösungsversuch ist eine der wichtigsten Messungen in diesem Bereich. Es reicht nicht aus, dass eine Tablette die richtige Menge an Wirkstoff enthält; dieser Wirkstoff muss sich auch mit der richtigen Geschwindigkeit auflösen. Das Auflösungsprofil wird zur Bewertung der Auswirkungen von Änderungen an der Formulierung auf die Bioverfügbarkeit herangezogen und spielt bei der Zulassung von Generika eine zentrale Rolle.

Die VALIDIERUNG DER METHODE ist in dieser Produktfamilie ein obligatorischer Schritt. Wird eine Pharmakopöe-Methode verwendet, wird überprüft, ob die Methode unter den Bedingungen des jeweiligen Labors ordnungsgemäß funktioniert. Wurde eine eigene Methode entwickelt, wird diese anhand von Parametern wie Linearität, Präzision, Richtigkeit, Selektivität, Nachweis- und Bestimmungsgrenze sowie Robustheit validiert. Ergebnisse, die mit einer nicht validierten Methode erzielt wurden, dürfen nicht in den Zulassungsunterlagen verwendet werden.

Stabilitätsuntersuchungen bestimmen die Haltbarkeitsdauer und sind der zeitaufwändigste Arbeitsschritt in diesem Bereich. Das Produkt wird unter den für das jeweilige Produkt festgelegten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen gelagert, in bestimmten Abständen analysiert, und die Ergebnisse dienen als Grundlage für die Angabe der Haltbarkeitsdauer und der Lagerbedingungen. Beschleunigte Tests liefern zwar erste Anhaltspunkte, doch entscheidend sind die Echtzeitdaten.

Der mikrobiologische Bereich ist ein eigenständiger Teilbereich: Bestimmung der Keimzahl, Nachweis bestimmter Mikroorganismen, Sterilitätsprüfung bei sterilen Produkten und Prüfung auf bakterielle Endotoxine. Bei sterilen Produkten kommen zudem die Überprüfung der Verpackungsintegrität und die Sterilisationsvalidierung hinzu.

Die Datenintegrität ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Inspektionen gerückt. Es genügt nicht, dass das Ergebnis korrekt ist; die Rohdaten müssen rückverfolgbar, unveränderbar und prüfbar sein. Die Validierung elektronischer Aufzeichnungssysteme ist daher zu einem untrennbaren Teil der Analyse geworden.

Methodengruppen in diesem Bereich

Identität und Gehalt
HPLC, UPLC, UV-Vis-Spektrophotometrie, Titration, Identitätsbestätigung mittels FTIR.
Verunreinigungen und Rückstände
Verwandte Verunreinigungen, Abbauprodukte, Restlösungsmittel (GC-Headspace), Nitrosamin-Screening.
Elementverunreinigungen
Bestimmung von Elementverunreinigungen mittels ICP-MS und ICP-OES sowie zugehörige Risikobewertung.
Physikalisch-chemisch
Freisetzung und Zerfall, Härte, Abrieb, Gleichförmigkeit der Dosiereinheiten, Wassergehalt (Karl Fischer), Partikelgröße.
Mikrobiologisch
Mikrobielle Keimzahlbestimmung, spezifizierte Mikroorganismen, Sterilität, bakterielles Endotoxin, Konservierungsmittelwirksamkeit.
Stabilität
Echtzeit- und beschleunigte Stabilitätsstudien; Photostabilität und Stabilität während der Anwendung.

Häufig verwechselt in diesem Bereich

Die Arzneibuchmethode ist bindend; eine alternative Methode darf nur durch Nachweis ihrer Gleichwertigkeit verwendet werden.
Ein ohne Methodenvalidierung erzeugtes Ergebnis darf nicht in einem Zulassungsdossier verwendet werden.
Die beschleunigte Stabilität ersetzt nicht die Echtzeitdaten; die Haltbarkeit wird durch Echtzeitergebnisse gestützt.
Das Freisetzungsprofil ist empfindlich gegenüber Apparatetyp, Rührgeschwindigkeit und Medium; die Bedingungen müssen im Bericht vollständig sein.
Ein Mangel an Datenintegrität führt bei einer Inspektion zu einer Nichtkonformität, selbst wenn das Ergebnis korrekt ist.
Eine Änderung der Formulierung oder des Lieferanten erfordert einen analytischen Vergleich und, falls erforderlich, eine neue Stabilitätsstudie.

Welche Entscheidungen diese Ergebnisse unterstützen

Zulassungsdossier und Chargenfreigabe
Bestimmung von Haltbarkeit und Lagerbedingungen
Methodentransfer und Methodenvalidierung
Wareneingangskontrolle von Rohstoffen der Lieferanten
Bewertung der Auswirkung einer Formulierungsänderung auf die Bioäquivalenz

Häufige Fragen zu Impurities

Sind Nitrosamin-Verunreinigungen hier abgedeckt?

Nitrosamine werden gemäß ICH M7 als mutagene Verunreinigungen behandelt und mit sehr niedrigen Schwellenwerten bewertet. Auch für diese Gruppe verlangen die Aufsichtsbehörden eine eigene Bewertung und Risikoanalyse; Die Standardverunreinigungsanalyse deckt dies nicht ab.

Warum ist eine Studie zur erzwungenen Degradation erforderlich?

Zum Nachweis kann die Methode Abbauprodukte vom Wirkstoff trennen. Sofern in Proben, die absichtlich mit Säure, Base, Oxidation, Hitze und Licht abgebaut wurden, keine Peaktrennung nachgewiesen wird, gibt es keine Garantie dafür, dass die Methode die Verunreinigungen erfasst.