Dissolution

Was ist Dissolution?

Beim Auflösungstest wird gemessen, wie viel Wirkstoff sich in einem definierten Medium über einen definierten Zeitraum aus einer Tablette oder Kapsel löst. Die Probe wird bei konstanter Temperatur und Rührgeschwindigkeit in das Lösungsmedium gegeben; Zu definierten Zeitpunkten werden Proben gezogen und die Wirkstoffmenge gemessen.

Zweck von Dissolution

Der Zweck besteht darin, das Wirkstofffreisetzungsverhalten des Produkts zu überprüfen. Das Auflösungsprofil ist ein wichtiger Indikator für die Bioverfügbarkeit und wird verwendet, um generische Produkte mit dem Referenzprodukt zu vergleichen.

Bei welchen Produkten wird Dissolution angewendet?

Tabletten und Kapseln
Formulare mit verlängerter Freigabe
Magensaftresistente Produkte
Suspensionen
Transdermale Systeme

In welchen Branchen wird Dissolution eingesetzt?

ArzneimittelBiotechnologie

Normen zu Dissolution

Ph. Eur. 2.9.3 (Auflösungstest für feste Darreichungsformen)
Ph. Eur. 2.9.4 (Auflösungstest für transdermale Pflaster)
USP <711> (Auflösung)
USP <724> (Arzneimittelfreisetzung)
ICH Q6A (Spezifikationen)

Prüfbedingungen für Dissolution

Gerät: Korb (Gerät 1), Paddel (Gerät 2), Durchflusszelle und andere; durch die Monographie festgelegt
Umfeld: Auflösungsmedium, Volumen und pH-Wert sind in der Monographie definiert
Temperatur: Temperatur, die die Körpertemperatur darstellt, wie in der Norm definiert
Rührgeschwindigkeit: In der Monographie definierte Rotationsgeschwindigkeit

Prüfgerät für Dissolution

Auflösungstester und Gerätesätze
Automatisches Probenahmesystem
HPLC und UV/Vis-Spektrophotometer
pH-Meter und Entgasungsausrüstung
Kalibrierungs- und mechanische Qualifizierungsgeräte

Probenanforderungen für Dissolution

Die in der Monographie angegebene Anzahl der Einheiten (normalerweise 6 oder 12)
Die Chargennummer und die deklarierte Dosis müssen angegeben werden
Für eine Vergleichsstudie muss auch das Referenzprodukt mitgeliefert werden
Das Exemplar muss in der Originalverpackung verschickt werden

Dauer von Dissolution

Der Test ist für Produkte mit sofortiger Freisetzung kurz; Die Profilerstellung für Extended-Release-Formulare dauert Stunden. Vergleichende Profilstudien dauern länger, da sie in Medien mit mehreren pH-Werten wiederholt werden.

Ablauf von Dissolution

1Die mechanische Eignung und Kalibrierung des Geräts wird überprüft.
2Das Lösungsmedium wird vorbereitet, entgast und auf Temperatur gebracht.
3Die Proben werden in die Gefäße gegeben.
4Der Versuch wird mit der definierten Rührgeschwindigkeit gestartet.
5Zu den definierten Zeitpunkten werden Proben gezogen.
6Die Wirkstoffmenge wird gemessen und der gelöste Prozentsatz berechnet.

Annahmekriterien für Dissolution

Das Akzeptanzkriterium wird auf dieser Seite nicht angegeben: Für jeden Wirkstoff und jedes Produkt ergibt sich der Grenzwert aus der jeweiligen Arzneibuchmonographie oder der genehmigten Spezifikation im Zulassungsdossier. Das allgemeine Kapitel des Arzneibuchs definiert die Methode; Die Monographie setzt die Grenze. Das Arzneibuch definiert einen abgestuften Akzeptanzansatz (S1, S2, S3) zur Beurteilung der Auflösungsergebnisse: Wird das Kriterium in der ersten Stufe nicht erfüllt, wird der Test um zusätzliche Einheiten erweitert.

Auswertung der Ergebnisse

Die mechanische Beschaffenheit des Geräts ist die größte Ursache für die Variabilität des Ergebnisses: Paddelwackeln, Vibrationen oder gelöstes Gas im Medium wirken sich deutlich darauf aus. In vergleichenden Profilstudien wird die Ähnlichkeit mit definierten statistischen Maßen bewertet.

Prüfbericht zu Dissolution

Produktidentifikation, Charge und deklarierte Dosis
Apparatur, Medium, Volumen, Temperatur und Rührgeschwindigkeit
Prozentsatz gelöst für jede Einheit und jeden Zeitpunkt
Mittleres Profil und Verbreitung
Bewertung der Akzeptanzphase (S1/S2/S3).

Akkreditierung

EUROLAB verfügt über eine international anerkannte Akkreditierung, die von Akkreditierungsstellen erhalten wurde, die Vertragspartei der multilateralen Anerkennungsvereinbarungen IAF und ILAC sind, gemäß ISO/IEC 17025 für Labortests, ISO/IEC 17020 für Inspektion und Überwachung sowie ISO/IEC 17021-1 und ISO/IEC 17065 für System- und Produktzertifizierung. Diese Kette stellt sicher, dass die ausgestellten Berichte und Zertifikate weltweit akzeptiert werden.

Ob dieser Test im akkreditierten Rahmen angeboten werden kann, hängt von Ihrem Produkt und der angewandten Norm ab; Da die Akkreditierung methodenbasiert erfolgt, wird der Umfang bereits im Angebotsstadium schriftlich bestätigt.

Geltungsbereich und Berechtigungen

Pharmazeutische Analyse — Was umfasst dieser Prüfbereich?

Der folgende Abschnitt beschreibt das Gebiet, zu dem der Test Dissolution gehört; die Bedingungen und Abnahmekriterien dieses konkreten Tests stehen in den obigen Abschnitten. Der für Ihr Produkt spezifische Umfang wird schriftlich im Angebotsstadium festgelegt.

Die pharmazeutische Analyse dient der Bestimmung der Identität, Reinheit, Menge und des Verhaltens des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels. Das Besondere an diesem Bereich ist, dass die Methoden weitgehend in den PHARMAKOPÖEN definiert sind: Sowohl die Europäische Pharmakopöe (Ph. Eur.) als auch die Pharmakopöe der Vereinigten Staaten (USP) legen sowohl die Methode als auch den Rahmen für die Anerkennung fest.

Die Verbindlichkeit der Pharmakopöe-Methode bestimmt die Arbeitsweise in diesem Bereich. Während in anderen Branchen das Labor eine geeignete Methode auswählen kann, ist hier die in der Monografie beschriebene Methode maßgebend; soll eine alternative Methode verwendet werden, muss deren Gleichwertigkeit nachgewiesen werden. Dies gewährleistet, dass die Ergebnisse weltweit vergleichbar sind.

Die Analysen werden in mehreren Gruppen durchgeführt. Die Identifizierung und Quantifizierung (HPLC, UV, Titration) zeigen, um welches Produkt es sich handelt und wie viel Wirkstoff es enthält. Das Verunreinigungsprofil und die Untersuchung auf Lösungsmittelrückstände dienen der Erkennung unerwünschter Verbindungen, die aus dem Herstellungsprozess stammen. Elementverunreinigungen beziehen sich auf Metalle, die aus Katalysatoren und Anlagen stammen. Das Auflösungs- und Verteilungsverhalten ist der wichtigste In-vitro-Indikator für das Freisetzungsverhalten des Arzneimittels im Körper.

Der Auflösungsversuch ist eine der wichtigsten Messungen in diesem Bereich. Es reicht nicht aus, dass eine Tablette die richtige Menge an Wirkstoff enthält; dieser Wirkstoff muss sich auch mit der richtigen Geschwindigkeit auflösen. Das Auflösungsprofil wird zur Bewertung der Auswirkungen von Änderungen an der Formulierung auf die Bioverfügbarkeit herangezogen und spielt bei der Zulassung von Generika eine zentrale Rolle.

Die VALIDIERUNG DER METHODE ist in dieser Produktfamilie ein obligatorischer Schritt. Wird eine Pharmakopöe-Methode verwendet, wird überprüft, ob die Methode unter den Bedingungen des jeweiligen Labors ordnungsgemäß funktioniert. Wurde eine eigene Methode entwickelt, wird diese anhand von Parametern wie Linearität, Präzision, Richtigkeit, Selektivität, Nachweis- und Bestimmungsgrenze sowie Robustheit validiert. Ergebnisse, die mit einer nicht validierten Methode erzielt wurden, dürfen nicht in den Zulassungsunterlagen verwendet werden.

Stabilitätsuntersuchungen bestimmen die Haltbarkeitsdauer und sind der zeitaufwändigste Arbeitsschritt in diesem Bereich. Das Produkt wird unter den für das jeweilige Produkt festgelegten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen gelagert, in bestimmten Abständen analysiert, und die Ergebnisse dienen als Grundlage für die Angabe der Haltbarkeitsdauer und der Lagerbedingungen. Beschleunigte Tests liefern zwar erste Anhaltspunkte, doch entscheidend sind die Echtzeitdaten.

Der mikrobiologische Bereich ist ein eigenständiger Teilbereich: Bestimmung der Keimzahl, Nachweis bestimmter Mikroorganismen, Sterilitätsprüfung bei sterilen Produkten und Prüfung auf bakterielle Endotoxine. Bei sterilen Produkten kommen zudem die Überprüfung der Verpackungsintegrität und die Sterilisationsvalidierung hinzu.

Die Datenintegrität ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Inspektionen gerückt. Es genügt nicht, dass das Ergebnis korrekt ist; die Rohdaten müssen rückverfolgbar, unveränderbar und prüfbar sein. Die Validierung elektronischer Aufzeichnungssysteme ist daher zu einem untrennbaren Teil der Analyse geworden.

Methodengruppen in diesem Bereich

Identität und Gehalt
HPLC, UPLC, UV-Vis-Spektrophotometrie, Titration, Identitätsbestätigung mittels FTIR.
Verunreinigungen und Rückstände
Verwandte Verunreinigungen, Abbauprodukte, Restlösungsmittel (GC-Headspace), Nitrosamin-Screening.
Elementverunreinigungen
Bestimmung von Elementverunreinigungen mittels ICP-MS und ICP-OES sowie zugehörige Risikobewertung.
Physikalisch-chemisch
Freisetzung und Zerfall, Härte, Abrieb, Gleichförmigkeit der Dosiereinheiten, Wassergehalt (Karl Fischer), Partikelgröße.
Mikrobiologisch
Mikrobielle Keimzahlbestimmung, spezifizierte Mikroorganismen, Sterilität, bakterielles Endotoxin, Konservierungsmittelwirksamkeit.
Stabilität
Echtzeit- und beschleunigte Stabilitätsstudien; Photostabilität und Stabilität während der Anwendung.

Häufig verwechselt in diesem Bereich

Die Arzneibuchmethode ist bindend; eine alternative Methode darf nur durch Nachweis ihrer Gleichwertigkeit verwendet werden.
Ein ohne Methodenvalidierung erzeugtes Ergebnis darf nicht in einem Zulassungsdossier verwendet werden.
Die beschleunigte Stabilität ersetzt nicht die Echtzeitdaten; die Haltbarkeit wird durch Echtzeitergebnisse gestützt.
Das Freisetzungsprofil ist empfindlich gegenüber Apparatetyp, Rührgeschwindigkeit und Medium; die Bedingungen müssen im Bericht vollständig sein.
Ein Mangel an Datenintegrität führt bei einer Inspektion zu einer Nichtkonformität, selbst wenn das Ergebnis korrekt ist.
Eine Änderung der Formulierung oder des Lieferanten erfordert einen analytischen Vergleich und, falls erforderlich, eine neue Stabilitätsstudie.

Welche Entscheidungen diese Ergebnisse unterstützen

Zulassungsdossier und Chargenfreigabe
Bestimmung von Haltbarkeit und Lagerbedingungen
Methodentransfer und Methodenvalidierung
Wareneingangskontrolle von Rohstoffen der Lieferanten
Bewertung der Auswirkung einer Formulierungsänderung auf die Bioäquivalenz

Häufige Fragen zu Dissolution

Ersetzt der Auflösungstest die Bioäquivalenz?

Im Allgemeinen nicht. Unter bestimmten Bedingungen und für bestimmte Produktklassen ist ein Verzicht auf eine Bioverfügbarkeitsstudie möglich, dies ist jedoch ein Sonderfall, der anhand der Richtlinien der Regulierungsbehörde beurteilt wird.

Warum wird das Medium entgast?

Gelöstes Gas bildet Blasen, die an der Tablettenoberfläche haften bleiben und die Auflösung verlangsamen. Dies führt zu einem scheinbar niedrigen Ergebnis und einer hohen Variabilität, so dass die Entgasung ein zwingender Schritt ist.