Container Closure Integrity

Was ist Container Closure Integrity?

Der Behälterverschluss-Integritätstest (CCIT) überprüft, ob das Verpackungssystem eines sterilen Produkts seine Barrierefunktion gegen das Eindringen von Mikroben und den Verlust des Inhalts beibehält. USP <1207> unterteilt Methoden in deterministische und probabilistische; Deterministische Methoden werden bevorzugt, da sie auf einer messbaren physikalischen Größe beruhen.

Zweck von Container Closure Integrity

Der Zweck besteht darin, zu zeigen, dass das Produkt während seiner Haltbarkeitsdauer steril bleibt. Bei sterilen Produkten ist die Verpackungsintegrität eine ebenso wichtige Sicherheitskomponente wie die Sterilisation selbst.

Bei welchen Produkten wird Container Closure Integrity angewendet?

Injektionsfläschchen und Ampullen
Fertigspritzen
Lyophilisierte Produkte
Infusionsbeutel
Augentropfenverpackung

In welchen Branchen wird Container Closure Integrity eingesetzt?

ArzneimittelBiotechnologieMedizinisches GerätVerpackung

Normen zu Container Closure Integrity

USP <1207> (Bewertung der Verpackungsintegrität — sterile Produkte)
ASTM F2338 (Leckerkennung durch Vakuumzerfallmethode)
ASTM F1929 (Farbstoffpenetration)
ASTM F3287 (Integrität durch Headspace-Gasanalyse)
TS EN ISO 11607-1 (Sterilbarrieresysteme)

Prüfbedingungen für Container Closure Integrity

Methodentyp: Deterministisch (Vakuumzerfall, Helium, Hochspannung, Headspace) oder probabilistisch (Eindringen von Farbstoff, mikrobielles Eintauchen)
Empfindlichkeit: Die kleinste Leckgröße, die die Methode erkennen kann, wird ermittelt und gemeldet
Überprüfung: Die Methode wird mit künstlich defekten Proben bekannter Größe verifiziert

Prüfgerät für Container Closure Integrity

Vakuumzerfallstestsystem
Helium-Lecksucher
Hochspannungs-Lecksucher (HVLD)
Headspace-Laser-Gasanalysesystem
Positivkontrollprobensätze (künstlich defekt).

Probenanforderungen für Container Closure Integrity

Unter realen Herstellungsbedingungen befüllte und verschlossene Proben
Positive Kontrollproben mit bekannter Defektgröße zur Methodenüberprüfung
Verpackungsbestandteile und Verschlussparameter müssen angegeben werden
Die Anzahl der Proben wird durch den statistischen Probenahmeplan bestimmt

Dauer von Container Closure Integrity

Eine Einzelmessung mit deterministischen Methoden ist schnell. Die Dauer wird durch die Methodenverifizierungsstudie und die regelmäßigen Tests im Zusammenhang mit dem Stabilitätsprogramm festgelegt.

Ablauf von Container Closure Integrity

1Bewertet werden das Verpackungssystem und kritische Leckpfade.
2Eine geeignete Methode wird ausgewählt und begründet.
3Die Methode wird mit Positivkontrollen bekannter Defektgröße verifiziert.
4Proben werden getestet.
5Die Ergebnisse werden mit den Akzeptanzkriterien verglichen.
6Bei Bedarf werden regelmäßige Tests des Stabilitätsprogramms durchgeführt.

Annahmekriterien für Container Closure Integrity

Das Akzeptanzkriterium ist, dass bei der verifizierten Empfindlichkeit der gewählten Methode kein Leck erkannt wird. USP <1207> definiert das Konzept der maximalen Leckgröße, die das Eindringen von Mikroben verhindert; Der für Ihr Produkt geltende Grenzwert wird auf der Grundlage des Verpackungssystems und der Risikobewertung festgelegt.

Auswertung der Ergebnisse

Die Wahl der Methode bestimmt, was das Ergebnis bedeutet: Wahrscheinlichkeitsmethoden wie Farbstoffeintrag hängen vom Bediener und den Bedingungen ab, und Regulierungsbehörden bevorzugen deterministische Methoden. Die Empfindlichkeit der Methode muss außerdem zur kritischen Leckgröße des Verpackungssystems passen.

Prüfbericht zu Container Closure Integrity

Verpackungssystem- und Komponentenidentifikation
Ausgewählte Methode und ihre Begründung
Ergebnisse und Empfindlichkeit der Methodenverifizierung
Anzahl der Proben und Testergebnisse
Akzeptanzkriterium und Bewertung

Akkreditierung

EUROLAB verfügt über eine international anerkannte Akkreditierung, die von Akkreditierungsstellen erhalten wurde, die Vertragspartei der multilateralen Anerkennungsvereinbarungen IAF und ILAC sind, gemäß ISO/IEC 17025 für Labortests, ISO/IEC 17020 für Inspektion und Überwachung sowie ISO/IEC 17021-1 und ISO/IEC 17065 für System- und Produktzertifizierung. Diese Kette stellt sicher, dass die ausgestellten Berichte und Zertifikate weltweit akzeptiert werden.

Ob dieser Test im akkreditierten Rahmen angeboten werden kann, hängt von Ihrem Produkt und der angewandten Norm ab; Da die Akkreditierung methodenbasiert erfolgt, wird der Umfang bereits im Angebotsstadium schriftlich bestätigt.

Geltungsbereich und Berechtigungen

Pharmazeutische Analyse — Was umfasst dieser Prüfbereich?

Der folgende Abschnitt beschreibt das Gebiet, zu dem der Test Container Closure Integrity gehört; die Bedingungen und Abnahmekriterien dieses konkreten Tests stehen in den obigen Abschnitten. Der für Ihr Produkt spezifische Umfang wird schriftlich im Angebotsstadium festgelegt.

Die pharmazeutische Analyse dient der Bestimmung der Identität, Reinheit, Menge und des Verhaltens des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels. Das Besondere an diesem Bereich ist, dass die Methoden weitgehend in den PHARMAKOPÖEN definiert sind: Sowohl die Europäische Pharmakopöe (Ph. Eur.) als auch die Pharmakopöe der Vereinigten Staaten (USP) legen sowohl die Methode als auch den Rahmen für die Anerkennung fest.

Die Verbindlichkeit der Pharmakopöe-Methode bestimmt die Arbeitsweise in diesem Bereich. Während in anderen Branchen das Labor eine geeignete Methode auswählen kann, ist hier die in der Monografie beschriebene Methode maßgebend; soll eine alternative Methode verwendet werden, muss deren Gleichwertigkeit nachgewiesen werden. Dies gewährleistet, dass die Ergebnisse weltweit vergleichbar sind.

Die Analysen werden in mehreren Gruppen durchgeführt. Die Identifizierung und Quantifizierung (HPLC, UV, Titration) zeigen, um welches Produkt es sich handelt und wie viel Wirkstoff es enthält. Das Verunreinigungsprofil und die Untersuchung auf Lösungsmittelrückstände dienen der Erkennung unerwünschter Verbindungen, die aus dem Herstellungsprozess stammen. Elementverunreinigungen beziehen sich auf Metalle, die aus Katalysatoren und Anlagen stammen. Das Auflösungs- und Verteilungsverhalten ist der wichtigste In-vitro-Indikator für das Freisetzungsverhalten des Arzneimittels im Körper.

Der Auflösungsversuch ist eine der wichtigsten Messungen in diesem Bereich. Es reicht nicht aus, dass eine Tablette die richtige Menge an Wirkstoff enthält; dieser Wirkstoff muss sich auch mit der richtigen Geschwindigkeit auflösen. Das Auflösungsprofil wird zur Bewertung der Auswirkungen von Änderungen an der Formulierung auf die Bioverfügbarkeit herangezogen und spielt bei der Zulassung von Generika eine zentrale Rolle.

Die VALIDIERUNG DER METHODE ist in dieser Produktfamilie ein obligatorischer Schritt. Wird eine Pharmakopöe-Methode verwendet, wird überprüft, ob die Methode unter den Bedingungen des jeweiligen Labors ordnungsgemäß funktioniert. Wurde eine eigene Methode entwickelt, wird diese anhand von Parametern wie Linearität, Präzision, Richtigkeit, Selektivität, Nachweis- und Bestimmungsgrenze sowie Robustheit validiert. Ergebnisse, die mit einer nicht validierten Methode erzielt wurden, dürfen nicht in den Zulassungsunterlagen verwendet werden.

Stabilitätsuntersuchungen bestimmen die Haltbarkeitsdauer und sind der zeitaufwändigste Arbeitsschritt in diesem Bereich. Das Produkt wird unter den für das jeweilige Produkt festgelegten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen gelagert, in bestimmten Abständen analysiert, und die Ergebnisse dienen als Grundlage für die Angabe der Haltbarkeitsdauer und der Lagerbedingungen. Beschleunigte Tests liefern zwar erste Anhaltspunkte, doch entscheidend sind die Echtzeitdaten.

Der mikrobiologische Bereich ist ein eigenständiger Teilbereich: Bestimmung der Keimzahl, Nachweis bestimmter Mikroorganismen, Sterilitätsprüfung bei sterilen Produkten und Prüfung auf bakterielle Endotoxine. Bei sterilen Produkten kommen zudem die Überprüfung der Verpackungsintegrität und die Sterilisationsvalidierung hinzu.

Die Datenintegrität ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Inspektionen gerückt. Es genügt nicht, dass das Ergebnis korrekt ist; die Rohdaten müssen rückverfolgbar, unveränderbar und prüfbar sein. Die Validierung elektronischer Aufzeichnungssysteme ist daher zu einem untrennbaren Teil der Analyse geworden.

Methodengruppen in diesem Bereich

Identität und Gehalt
HPLC, UPLC, UV-Vis-Spektrophotometrie, Titration, Identitätsbestätigung mittels FTIR.
Verunreinigungen und Rückstände
Verwandte Verunreinigungen, Abbauprodukte, Restlösungsmittel (GC-Headspace), Nitrosamin-Screening.
Elementverunreinigungen
Bestimmung von Elementverunreinigungen mittels ICP-MS und ICP-OES sowie zugehörige Risikobewertung.
Physikalisch-chemisch
Freisetzung und Zerfall, Härte, Abrieb, Gleichförmigkeit der Dosiereinheiten, Wassergehalt (Karl Fischer), Partikelgröße.
Mikrobiologisch
Mikrobielle Keimzahlbestimmung, spezifizierte Mikroorganismen, Sterilität, bakterielles Endotoxin, Konservierungsmittelwirksamkeit.
Stabilität
Echtzeit- und beschleunigte Stabilitätsstudien; Photostabilität und Stabilität während der Anwendung.

Häufig verwechselt in diesem Bereich

Die Arzneibuchmethode ist bindend; eine alternative Methode darf nur durch Nachweis ihrer Gleichwertigkeit verwendet werden.
Ein ohne Methodenvalidierung erzeugtes Ergebnis darf nicht in einem Zulassungsdossier verwendet werden.
Die beschleunigte Stabilität ersetzt nicht die Echtzeitdaten; die Haltbarkeit wird durch Echtzeitergebnisse gestützt.
Das Freisetzungsprofil ist empfindlich gegenüber Apparatetyp, Rührgeschwindigkeit und Medium; die Bedingungen müssen im Bericht vollständig sein.
Ein Mangel an Datenintegrität führt bei einer Inspektion zu einer Nichtkonformität, selbst wenn das Ergebnis korrekt ist.
Eine Änderung der Formulierung oder des Lieferanten erfordert einen analytischen Vergleich und, falls erforderlich, eine neue Stabilitätsstudie.

Welche Entscheidungen diese Ergebnisse unterstützen

Zulassungsdossier und Chargenfreigabe
Bestimmung von Haltbarkeit und Lagerbedingungen
Methodentransfer und Methodenvalidierung
Wareneingangskontrolle von Rohstoffen der Lieferanten
Bewertung der Auswirkung einer Formulierungsänderung auf die Bioäquivalenz

Häufige Fragen zu Container Closure Integrity

Wird der Farbstoffeindringtest weiterhin akzeptiert?

Es kann verwendet werden, aber USP <1207> bevorzugt deterministische Methoden und weist klar auf die Grenzen probabilistischer Methoden hin. Die Wahl und Begründung einer deterministischen Methode ist ein sichererer Ansatz für neue Produkte.

Reicht der Sterilitätstest für sterile Produkte nicht aus?

Nein. Der Sterilitätstest untersucht eine begrenzte Anzahl von Proben und zeigt nicht, dass die Verpackung ihre Barrierefunktion über die gesamte Haltbarkeitsdauer beibehält. CCIT beantwortet diese zweite Frage und ist eine separate Anforderung.