Extractables & Leachables

Was ist Extractables & Leachables?

Eine E&L-Studie besteht aus zwei Phasen. EXTRACTABLES sind die gesamten Stoffe, die unter übertriebenen Bedingungen aus der Verpackung oder dem Kontaktmaterial extrahiert werden können und das Potenzial des Materials zeigen. LEACHABLES sind die Substanzen, die unter realen Formulierungs- und Lagerbedingungen tatsächlich in das Produkt wandern. Die Studie zu extrahierbaren Stoffen dient dem Screening; Die Leachables-Studie misst das tatsächliche Risiko.

Zweck von Extractables & Leachables

Der Zweck besteht darin, zu zeigen, dass Substanzen, die aus dem Verpackungs- oder Herstellungssystem in das Produkt gelangen, für die Patientensicherheit auf einem akzeptablen Niveau sind. Diese Beurteilung ist insbesondere für parenterale und inhalative Produkte von entscheidender Bedeutung.

Bei welchen Produkten wird Extractables & Leachables angewendet?

Injizierbare Produkte und Fertigspritzen
Inhalationsprodukte
Einweg-Herstellungssysteme
Augentropfen und sterile Lösungen
Medizinprodukt-Arzneimittel-Kombinationen

In welchen Branchen wird Extractables & Leachables eingesetzt?

ArzneimittelBiotechnologieMedizinisches GerätVerpackung

Normen zu Extractables & Leachables

USP <1663> (Bewertung extrahierbarer Stoffe)
USP <1664> (Bewertung von Leachables)
TS EN ISO 10993-18 (chemische Charakterisierung von Medizinprodukten)
TS EN ISO 10993-17 (Festlegung zulässiger Grenzwerte für auslaugbare Stoffe)
Ph. Eur. 3.1 und 3.2 Serie (Verpackungsmaterialien)

Prüfbedingungen für Extractables & Leachables

Extraktion: Unter übertriebenen Bedingungen, mit Lösungsmitteln unterschiedlicher Polarität
Auslaugbar: In der realen Produktformulierung und unter realen Lagerbedingungen über die gesamte Haltbarkeitsdauer
Vorführung: Ungezieltes und gezieltes Screening mittels GC-MS, LC-MS/HRMS und ICP-MS
Schwelle: Die analytische Bewertungsschwelle wird auf Basis der toxikologischen Beurteilung festgelegt

Prüfgerät für Extractables & Leachables

GC-MS und GC-MS/MS
LC-HRMS (hochauflösende Massenspektrometrie)
ICP-MS
Extraktions- und Konditionierungssysteme
Geräte zur Probenkonzentration

Probenanforderungen für Extractables & Leachables

Verpackungs- oder Kontaktmaterialproben
Mit dem echten Produkt gefüllte Proben für die Leachables-Studie
Materialzusammensetzung und Lieferanteninformationen müssen angegeben werden
Lagerbedingungen und Haltbarkeit müssen angegeben werden

Dauer von Extractables & Leachables

Die Extractables-Studie kann innerhalb weniger Wochen abgeschlossen werden. Die Leachables-Studie ist an das Stabilitätsprogramm gekoppelt und läuft über die Haltbarkeitsdauer des Produkts.

Ablauf von Extractables & Leachables

1Bewertet werden Materialzusammensetzung und Kontaktbedingungen.
2Extraktionsbedingungen und Lösungsmittel werden bestimmt.
3Es wird eine übertriebene Extraktion angewendet.
4Das ungezielte Screening wird mittels GC-MS, LC-HRMS und ICP-MS durchgeführt.
5Erkannte Substanzen werden identifiziert und quantifiziert.
6Die Leachables-Studie wird mit dem realen Produkt über die gesamte Haltbarkeitsdauer durchgeführt.

Annahmekriterien für Extractables & Leachables

Das Akzeptanzkriterium besteht darin, dass die nachgewiesenen Stoffe unter den in der toxikologischen Bewertung festgelegten sicheren Expositionswerten bleiben. Es gibt keinen festen numerischen Grenzwert: Der Schwellenwert wird auf der Grundlage des Verabreichungswegs des Produkts, der Tagesdosis und der Behandlungsdauer berechnet.

Auswertung der Ergebnisse

Ergebnisse zu extrahierbaren Stoffen ersetzen nicht die Ergebnisse zu auslaugbaren Stoffen: Eine Substanz, die unter übertriebenen Bedingungen auftritt, wird möglicherweise nie in das echte Produkt ausgelaugt, oder umgekehrt können Formulierungsbestandteile die Auslaugung verstärken. Nicht identifizierte Peaks stellen einen separaten Risikopunkt dar und werden in der toxikologischen Bewertung mit der Worst-Case-Annahme behandelt.

Prüfbericht zu Extractables & Leachables

Material- und Produktidentifikation, Kontaktbedingungen
Extraktionsbedingungen und Lösungsmittel
Screening-Methoden und Nachweisschwellen
Erkannte Substanzen, ihre Identifizierungssicherheit und Mengen
Toxikologische Bewertung und Sicherheitsmarge

Akkreditierung

EUROLAB verfügt über eine international anerkannte Akkreditierung, die von Akkreditierungsstellen erhalten wurde, die Vertragspartei der multilateralen Anerkennungsvereinbarungen IAF und ILAC sind, gemäß ISO/IEC 17025 für Labortests, ISO/IEC 17020 für Inspektion und Überwachung sowie ISO/IEC 17021-1 und ISO/IEC 17065 für System- und Produktzertifizierung. Diese Kette stellt sicher, dass die ausgestellten Berichte und Zertifikate weltweit akzeptiert werden.

Ob dieser Test im akkreditierten Rahmen angeboten werden kann, hängt von Ihrem Produkt und der angewandten Norm ab; Da die Akkreditierung methodenbasiert erfolgt, wird der Umfang bereits im Angebotsstadium schriftlich bestätigt.

Geltungsbereich und Berechtigungen

Pharmazeutische Analyse — Was umfasst dieser Prüfbereich?

Der folgende Abschnitt beschreibt das Gebiet, zu dem der Test Extractables & Leachables gehört; die Bedingungen und Abnahmekriterien dieses konkreten Tests stehen in den obigen Abschnitten. Der für Ihr Produkt spezifische Umfang wird schriftlich im Angebotsstadium festgelegt.

Die pharmazeutische Analyse dient der Bestimmung der Identität, Reinheit, Menge und des Verhaltens des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels. Das Besondere an diesem Bereich ist, dass die Methoden weitgehend in den PHARMAKOPÖEN definiert sind: Sowohl die Europäische Pharmakopöe (Ph. Eur.) als auch die Pharmakopöe der Vereinigten Staaten (USP) legen sowohl die Methode als auch den Rahmen für die Anerkennung fest.

Die Verbindlichkeit der Pharmakopöe-Methode bestimmt die Arbeitsweise in diesem Bereich. Während in anderen Branchen das Labor eine geeignete Methode auswählen kann, ist hier die in der Monografie beschriebene Methode maßgebend; soll eine alternative Methode verwendet werden, muss deren Gleichwertigkeit nachgewiesen werden. Dies gewährleistet, dass die Ergebnisse weltweit vergleichbar sind.

Die Analysen werden in mehreren Gruppen durchgeführt. Die Identifizierung und Quantifizierung (HPLC, UV, Titration) zeigen, um welches Produkt es sich handelt und wie viel Wirkstoff es enthält. Das Verunreinigungsprofil und die Untersuchung auf Lösungsmittelrückstände dienen der Erkennung unerwünschter Verbindungen, die aus dem Herstellungsprozess stammen. Elementverunreinigungen beziehen sich auf Metalle, die aus Katalysatoren und Anlagen stammen. Das Auflösungs- und Verteilungsverhalten ist der wichtigste In-vitro-Indikator für das Freisetzungsverhalten des Arzneimittels im Körper.

Der Auflösungsversuch ist eine der wichtigsten Messungen in diesem Bereich. Es reicht nicht aus, dass eine Tablette die richtige Menge an Wirkstoff enthält; dieser Wirkstoff muss sich auch mit der richtigen Geschwindigkeit auflösen. Das Auflösungsprofil wird zur Bewertung der Auswirkungen von Änderungen an der Formulierung auf die Bioverfügbarkeit herangezogen und spielt bei der Zulassung von Generika eine zentrale Rolle.

Die VALIDIERUNG DER METHODE ist in dieser Produktfamilie ein obligatorischer Schritt. Wird eine Pharmakopöe-Methode verwendet, wird überprüft, ob die Methode unter den Bedingungen des jeweiligen Labors ordnungsgemäß funktioniert. Wurde eine eigene Methode entwickelt, wird diese anhand von Parametern wie Linearität, Präzision, Richtigkeit, Selektivität, Nachweis- und Bestimmungsgrenze sowie Robustheit validiert. Ergebnisse, die mit einer nicht validierten Methode erzielt wurden, dürfen nicht in den Zulassungsunterlagen verwendet werden.

Stabilitätsuntersuchungen bestimmen die Haltbarkeitsdauer und sind der zeitaufwändigste Arbeitsschritt in diesem Bereich. Das Produkt wird unter den für das jeweilige Produkt festgelegten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen gelagert, in bestimmten Abständen analysiert, und die Ergebnisse dienen als Grundlage für die Angabe der Haltbarkeitsdauer und der Lagerbedingungen. Beschleunigte Tests liefern zwar erste Anhaltspunkte, doch entscheidend sind die Echtzeitdaten.

Der mikrobiologische Bereich ist ein eigenständiger Teilbereich: Bestimmung der Keimzahl, Nachweis bestimmter Mikroorganismen, Sterilitätsprüfung bei sterilen Produkten und Prüfung auf bakterielle Endotoxine. Bei sterilen Produkten kommen zudem die Überprüfung der Verpackungsintegrität und die Sterilisationsvalidierung hinzu.

Die Datenintegrität ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Inspektionen gerückt. Es genügt nicht, dass das Ergebnis korrekt ist; die Rohdaten müssen rückverfolgbar, unveränderbar und prüfbar sein. Die Validierung elektronischer Aufzeichnungssysteme ist daher zu einem untrennbaren Teil der Analyse geworden.

Methodengruppen in diesem Bereich

Identität und Gehalt
HPLC, UPLC, UV-Vis-Spektrophotometrie, Titration, Identitätsbestätigung mittels FTIR.
Verunreinigungen und Rückstände
Verwandte Verunreinigungen, Abbauprodukte, Restlösungsmittel (GC-Headspace), Nitrosamin-Screening.
Elementverunreinigungen
Bestimmung von Elementverunreinigungen mittels ICP-MS und ICP-OES sowie zugehörige Risikobewertung.
Physikalisch-chemisch
Freisetzung und Zerfall, Härte, Abrieb, Gleichförmigkeit der Dosiereinheiten, Wassergehalt (Karl Fischer), Partikelgröße.
Mikrobiologisch
Mikrobielle Keimzahlbestimmung, spezifizierte Mikroorganismen, Sterilität, bakterielles Endotoxin, Konservierungsmittelwirksamkeit.
Stabilität
Echtzeit- und beschleunigte Stabilitätsstudien; Photostabilität und Stabilität während der Anwendung.

Häufig verwechselt in diesem Bereich

Die Arzneibuchmethode ist bindend; eine alternative Methode darf nur durch Nachweis ihrer Gleichwertigkeit verwendet werden.
Ein ohne Methodenvalidierung erzeugtes Ergebnis darf nicht in einem Zulassungsdossier verwendet werden.
Die beschleunigte Stabilität ersetzt nicht die Echtzeitdaten; die Haltbarkeit wird durch Echtzeitergebnisse gestützt.
Das Freisetzungsprofil ist empfindlich gegenüber Apparatetyp, Rührgeschwindigkeit und Medium; die Bedingungen müssen im Bericht vollständig sein.
Ein Mangel an Datenintegrität führt bei einer Inspektion zu einer Nichtkonformität, selbst wenn das Ergebnis korrekt ist.
Eine Änderung der Formulierung oder des Lieferanten erfordert einen analytischen Vergleich und, falls erforderlich, eine neue Stabilitätsstudie.

Welche Entscheidungen diese Ergebnisse unterstützen

Zulassungsdossier und Chargenfreigabe
Bestimmung von Haltbarkeit und Lagerbedingungen
Methodentransfer und Methodenvalidierung
Wareneingangskontrolle von Rohstoffen der Lieferanten
Bewertung der Auswirkung einer Formulierungsänderung auf die Bioäquivalenz

Häufige Fragen zu Extractables & Leachables

Ist der E&L-Bericht des Lieferanten ausreichend?

Es kann ein Ausgangspunkt für extrahierbare Daten sein, reicht aber nicht aus. Das Risiko von auslaugbaren Stoffen hängt von der Formulierung und den Lagerbedingungen ab, daher muss die Bewertung mit Ihrem Produkt durchgeführt werden.

Was passiert, wenn ein nicht identifizierter Peak gefunden wird?

Die Bewertung erfolgt unter der Worst-Case-Annahme: Der unbekannte Stoff wird mit dem strengsten toxikologischen Schwellenwert verglichen. Wenn der Schwellenwert überschritten wird, ist eine Strukturaufklärungsstudie erforderlich, die ein separates und langwieriges Unterfangen darstellt.