Elemental Impurities是什麼？
元素雜質分析確定產品中可能存在的金屬雜質。 ICH Q3D 依毒性和發生可能性對元素進行分類，並按給藥途徑定義允許的每日暴露 (PDE) 限值。測量主要透過 ICP-MS 進行，樣品在微波爐中用酸消解。
Elemental Impurities的目的
目的是透過基於風險的評估來證明產品在元素雜質方面是安全的。 ICH Q3D 需要基於風險評估的控制策略，而不是對每種產品的每個元素進行常規分析。
Elemental Impurities適用於哪些產品？
- 成品劑型
- 活性藥物成分
- 輔料
- 包裝材料
- 草本產品
Elemental Impurities應用於哪些行業？
與Elemental Impurities相關的標準
- ICH Q3D(R2)（元素雜質指南）
- 歐洲博士。 2.4.20（元素雜質的測定）
- 歐洲博士。 5.20（元素雜質通則）
- USP <232>（限量）和 USP <233>（方法）
Elemental Impurities的測試條件
- 偏微分方程
- ICH Q3D 中按元素和給藥途徑定義了允許的每日暴露量
- 風險評估
- 分析哪些要素由風險評估決定
- 消化
- 密閉容器微波酸消解
- 確認
- 該方法根據 USP <233> 標準進行驗證
Elemental Impurities的測試設備
- ICP-MS
- ICP-OES
- 微波消解系統
- 酸淨化系統及潔淨實驗室區域
- 分析天平
Elemental Impurities的樣品要求
- 足夠的標本數量
- 必須提供每日劑量資訊——PDE 計算取決於它
- 必須提供包裝材料信息
- 寄送樣品時必須避免金屬接觸
Elemental Impurities的測試時程
消解和 ICP-MS 測量總共需要幾個工作天。如果首次進行風險評估和方法驗證，則持續時間會延長。
Elemental Impurities的測試程序
- 1根據 ICH Q3D 進行風險評估並確定元素清單。
- 2樣本在微波爐中酸消解。
- 3加入內標並稀釋樣品。
- 4元素濃度透過 ICP-MS 測量。
- 5評估回收率和準確性檢查。
- 6將結果與基於每日劑量的 PDE 進行比較。
Elemental Impurities的允收準則
ICH Q3D 定義了每種元素和每種給藥途徑（口服、腸胃外、吸入）的允許每日暴露量 (PDE) 值。將結果與根據產品最大每日劑量計算出的暴露量進行比較。本頁未給予接受標準：對於每種活性物質和每種產品，限量來自相關藥典專論或上市許可檔案中批准的規範。藥典通則章節定義了此方法；專著設定了限制。
結果評估
結果不是以絕對濃度來評估，而是轉換為每日劑量：相同的濃度在高日劑量的產品中可能會超出限值，而在低劑量的產品中則可能低於該限值。來源分析也很重要；雜質可能來自原材料、製造設備或包裝，控制策略是圍繞源頭制定的。
Elemental Impurities測試報告
- 產品識別、批次和最大每日劑量
- 風險評估與分析要素清單
- 應用方法及驗證訊息
- 各元素的定量結果及限
- 計算的每日暴露量和 PDE 比較
認證
EUROLAB 擁有 IAF 和 ILAC 多邊認可安排締約方認證機構獲得的國際認可認證，根據 ISO/IEC 17025 實驗室測試、ISO/IEC 17020 檢查和監督以及 ISO/IEC 17021-1 和 ISO/IEC 17065 系統和產品認證。該鏈條確保所發布的報告和證書在全球範圍內得到接受。
是否可以在認可範圍內提供此測試取決於您的產品和所採用的標準；由於認證是基於方法的，因此範圍在報價階段以書面形式確認。
範圍和授權相關規定
- 2001/83/EC 人用醫藥產品指令
- GMP 指南（EudraLex 第 4 卷）
藥物分析 — 此測試領域涵蓋哪些內容？
以下段落說明 Elemental Impurities 測試所屬的領域；此測試本身的條件與允收標準列於上方各節。您產品專屬的範圍將在報價階段以書面確認。
药学分析用以确定药品活性成分及成品的成分、纯度、含量及其特性。此领域与其他领域的区别在于,相关方法大多载於药典中:《欧洲药典》(Ph. Eur.)与《美国药典》(USP)均同时提供分析方法及接受标准。
药典方法的约束力决定了该领域的工作模式。虽然其他产业的实验室可以选择合适的方法,但在此领域中,专论中所载明的方法才是依归;若要采用替代方法,则必须证明其等效性。这确保了结果在全球范围内具有可比性。
分析工作分为几个组别进行。鉴别与含量测定(HPLC、UV、滴定)可显示产品的成分及其所含有效成分的量。杂质图谱与残留溶剂分析,旨在检测生产过程中产生的非预期化合物。元素杂质分析,针对源自催化剂及设备的金属进行处理。溶解与分散行为,是反映药物在体内释放行为最重要的体外指标。
溶解度试验是该领域中最关键的测量项目之一。一片药锭仅含有正确剂量的有效成分是不够的;该成分还必须以适当的速率溶解。溶解曲线可用於评估配方变更对生体可用率的影响,并在通用药品的许可审查中占据核心地位。
方法验证是此系列中不可或缺的一环。若采用药典方法,则须确认该方法在该实验室的条件下能正常运作。若开发自有方法,则须依据线性度、精密度、准确度、选择性、检测限与定量限、稳健性等参数进行验证。以未经验证的方法所产生的结果,不得用於许可申请文件中。
稳定性研究决定产品保质期,也是该领域中耗时最长的作业。产品会在指定的温度和湿度条件下静置,并於特定间隔进行分析,其结果将作为保质期及储存条件声明的依据。加速条件可提供初步资讯,但即时数据才是关键所在。
微生物学方面则是一项独立的环节:包括微生物总数计数、特定微生物的检测、无菌产品的无菌试验,以及细菌内毒素试验。针对无菌产品,还须进行包装完整性检测与灭菌验证。
数据完整性近年来已成为检查的核心。结果正确还不够;原始数据必须可追溯、不可篡改且可审计。因此,电子记录系统的验证已成为分析工作不可分割的一部分。
此領域的方法群組
鉴别与含量测定
HPLC、UPLC、紫外-可见分光光度法、滴定法,FTIR鉴别确认。
杂质与残留物
相关杂质、降解产物、残留溶剂(顶空GC)、亚硝胺筛查。
元素杂质
通过ICP-MS及ICP-OES测定元素杂质并进行相应风险评估。
理化
溶出与崩解、硬度、脆碎度、剂量单位均匀度、水分含量(卡尔费休法)、粒度。
微生物学
微生物计数、特定微生物、无菌检查、细菌内毒素、防腐剂效力。
稳定性
实时及加速稳定性研究;光稳定性及使用中稳定性。
此領域常見混淆之處
- 药典方法具有约束力;替代方法只有在证明其等效性后方可使用。
- 未经方法验证得出的结果不能用于注册申报档案。
- 加速稳定性不能替代实时数据;保质期须以实时结果为支撑。
- 溶出曲线对仪器类型、搅拌速度及介质敏感;报告中须完整记录相关条件。
- 即使结果正确,数据完整性方面的缺陷仍会在检查中导致不合规。
- 配方或供应商变更须进行分析比对,必要时须开展新的稳定性研究。
這些結果支持哪些決策
- 注册档案及批次放行
- 确定保质期及储存条件
- 方法转移及方法验证
- 供应商来料原料验收控制
- 评估配方变更对生物等效性的影响
相關測試
關於Elemental Impurities的常見問題
這是否取代了舊的重金屬測試（Ph. Eur. 2.4.8）？
是的，元素雜質控制現在基於 ICH Q3D 和元素特定測量。舊的比色重金屬測試不能取代這種方法。
是否需要對每個元素進行分析？
不。 ICH Q3D 要求採用基於風險的方法：僅評估有可能進入產品的元素。風險評估必須記錄在案。