Container Closure Integrity是什麼？
容器封閉完整性測試 (CCIT) 驗證無菌產品的包裝系統是否保持其屏障功能，防止微生物進入和內容物流失。 USP <1207> 將方法分為確定性方法和機率性方法；確定性方法是首選，因為它們依賴可測量的物理量。
Container Closure Integrity的目的
目的是顯示產品在保存期限內保持無菌狀態。在無菌產品中，包裝完整性與滅菌本身一樣是重要的安全組成部分。
Container Closure Integrity適用於哪些產品？
- 注射瓶和安瓿
- 預充式註射器
- 凍乾產品
- 點滴袋
- 眼藥水包裝
Container Closure Integrity應用於哪些行業？
與Container Closure Integrity相關的標準
- USP <1207>（包裝完整性評估 — 無菌產品）
- ASTM F2338（真空衰減法洩漏檢測）
- ASTM F1929（染料滲透）
- ASTM F3287（透過頂空氣體分析的完整性）
- TS EN ISO 11607-1（無菌屏障系統）
Container Closure Integrity的測試條件
- 方法類型
- 確定性（真空衰變、氦氣、高壓、頂空）或機率性（染料進入、微生物浸入）
- 靈敏度
- 確定並報告該方法可以檢測到的最小洩漏尺寸
- 確認
- 此方法透過已知尺寸的人為缺陷樣本進行驗證
Container Closure Integrity的測試設備
- 真空衰減測試系統
- 氦檢漏儀
- 高壓檢漏儀 (HVLD)
- 頂空雷射氣體分析系統
- 陽性對照（人為缺陷）樣本組
Container Closure Integrity的樣品要求
- 在真實製造條件下填入和封閉的樣本
- 用於方法驗證的已知缺陷尺寸的陽性對照樣本
- 必須提供包裝成分和封閉參數
- 標本數量由統計抽樣方案決定
Container Closure Integrity的測試時程
使用確定性方法進行單次測量速度很快。持續時間由與穩定性計劃相關的方法驗證研究和定期測試確定。
Container Closure Integrity的測試程序
- 1評估包裝系統和關鍵洩漏路徑。
- 2選擇合適的方法並論證其合理性。
- 3此方法透過已知缺陷尺寸的陽性對照進行驗證。
- 4對樣品進行測試。
- 5將結果與驗收標準進行比較。
- 6如果需要，會對穩定性計劃進行定期測試。
Container Closure Integrity的允收準則
驗收標準是在所選方法的驗證靈敏度下未偵測到洩漏。 USP <1207> 定義了防止微生物進入的最大洩漏尺寸的概念；您的產品適用的閾值是根據包裝系統和風險評估設定的。
結果評估
方法的選擇決定了結果的含義：染料滲入等機率方法取決於操作員和條件，而監管機構更喜歡確定性方法。此方法的靈敏度也必須與包裝系統的臨界洩漏尺寸相符。
Container Closure Integrity測試報告
- 包裝系統和組件標識
- 所選方法及其理由
- 方法驗證結果和靈敏度
- 樣本數和測試結果
- 驗收標準及評估
認證
EUROLAB 擁有 IAF 和 ILAC 多邊認可安排締約方認證機構獲得的國際認可認證，根據 ISO/IEC 17025 實驗室測試、ISO/IEC 17020 檢查和監督以及 ISO/IEC 17021-1 和 ISO/IEC 17065 系統和產品認證。該鏈條確保所發布的報告和證書在全球範圍內得到接受。
是否可以在認可範圍內提供此測試取決於您的產品和所採用的標準；由於認證是基於方法的，因此範圍在報價階段以書面形式確認。
範圍和授權相關規定
- 2001/83/EC 人用醫藥產品指令
- GMP 附件 1（無菌藥品的生產）
- （歐盟）2017/745 醫療器材法規
藥物分析 — 此測試領域涵蓋哪些內容？
以下段落說明 Container Closure Integrity 測試所屬的領域；此測試本身的條件與允收標準列於上方各節。您產品專屬的範圍將在報價階段以書面確認。
药学分析用以确定药品活性成分及成品的成分、纯度、含量及其特性。此领域与其他领域的区别在于,相关方法大多载於药典中:《欧洲药典》(Ph. Eur.)与《美国药典》(USP)均同时提供分析方法及接受标准。
药典方法的约束力决定了该领域的工作模式。虽然其他产业的实验室可以选择合适的方法,但在此领域中,专论中所载明的方法才是依归;若要采用替代方法,则必须证明其等效性。这确保了结果在全球范围内具有可比性。
分析工作分为几个组别进行。鉴别与含量测定(HPLC、UV、滴定)可显示产品的成分及其所含有效成分的量。杂质图谱与残留溶剂分析,旨在检测生产过程中产生的非预期化合物。元素杂质分析,针对源自催化剂及设备的金属进行处理。溶解与分散行为,是反映药物在体内释放行为最重要的体外指标。
溶解度试验是该领域中最关键的测量项目之一。一片药锭仅含有正确剂量的有效成分是不够的;该成分还必须以适当的速率溶解。溶解曲线可用於评估配方变更对生体可用率的影响,并在通用药品的许可审查中占据核心地位。
方法验证是此系列中不可或缺的一环。若采用药典方法,则须确认该方法在该实验室的条件下能正常运作。若开发自有方法,则须依据线性度、精密度、准确度、选择性、检测限与定量限、稳健性等参数进行验证。以未经验证的方法所产生的结果,不得用於许可申请文件中。
稳定性研究决定产品保质期,也是该领域中耗时最长的作业。产品会在指定的温度和湿度条件下静置,并於特定间隔进行分析,其结果将作为保质期及储存条件声明的依据。加速条件可提供初步资讯,但即时数据才是关键所在。
微生物学方面则是一项独立的环节:包括微生物总数计数、特定微生物的检测、无菌产品的无菌试验,以及细菌内毒素试验。针对无菌产品,还须进行包装完整性检测与灭菌验证。
数据完整性近年来已成为检查的核心。结果正确还不够;原始数据必须可追溯、不可篡改且可审计。因此,电子记录系统的验证已成为分析工作不可分割的一部分。
此領域的方法群組
鉴别与含量测定
HPLC、UPLC、紫外-可见分光光度法、滴定法,FTIR鉴别确认。
杂质与残留物
相关杂质、降解产物、残留溶剂(顶空GC)、亚硝胺筛查。
元素杂质
通过ICP-MS及ICP-OES测定元素杂质并进行相应风险评估。
理化
溶出与崩解、硬度、脆碎度、剂量单位均匀度、水分含量(卡尔费休法)、粒度。
微生物学
微生物计数、特定微生物、无菌检查、细菌内毒素、防腐剂效力。
稳定性
实时及加速稳定性研究;光稳定性及使用中稳定性。
此領域常見混淆之處
- 药典方法具有约束力;替代方法只有在证明其等效性后方可使用。
- 未经方法验证得出的结果不能用于注册申报档案。
- 加速稳定性不能替代实时数据;保质期须以实时结果为支撑。
- 溶出曲线对仪器类型、搅拌速度及介质敏感;报告中须完整记录相关条件。
- 即使结果正确,数据完整性方面的缺陷仍会在检查中导致不合规。
- 配方或供应商变更须进行分析比对,必要时须开展新的稳定性研究。
這些結果支持哪些決策
- 注册档案及批次放行
- 确定保质期及储存条件
- 方法转移及方法验证
- 供应商来料原料验收控制
- 评估配方变更对生物等效性的影响
相關測試
關於Container Closure Integrity的常見問題
染料侵入測試是否仍被接受？
可以使用，但 USP <1207> 更喜歡確定性方法，並明確指出機率方法的局限性。對於新產品來說，選擇並證明確定性方法是更安全的方法。
對於無菌產品來說，無菌檢測還不夠嗎？
不會。无菌测试检查的样本数量有限，并不表明包装在保质期内仍能保持其阻隔功能。 CCIT 回答了第二个问题，并且是一个单独的要求。