Genotoksisite Testi — ISO 10993-3

Genotoksisite Testi Nedir?

Genotoksisite testi, cihazdan salınan maddelerin DNA veya kromozomlar üzerinde hasar oluşturma potansiyelini değerlendirir. Genellikle birden çok testten oluşan bir batarya uygulanır: gen mutasyonu, kromozomal hasar ve gerekiyorsa in vivo doğrulama.

Genotoksisite Testi Amacı

Amaç, uzun süreli temas eden veya implante edilen cihazlarda mutajenik ve dolaylı olarak karsinojenik risk taşıyan maddelerin varlığını belirlemektir.

Genotoksisite Testi Hangi Ürünlere Uygulanır?

Uzun süreli implantlar
Kalıcı kateterler
Diş implantları ve dolgu malzemeleri
Absorbe olabilen malzemeler
Kan ile uzun süreli temas eden cihazlar

Genotoksisite Testi Hangi Sektörlerde Kullanılır?

Medikal CihazSağlıkİlaç

Genotoksisite Testi İçin İlgili Standartlar

ISO 10993-3genotoksisite, karsinojenite ve üreme toksisitesi Testi
ISO 10993-1
OECD TG 471
OECD TG 487
OECD TG 476
ISO 11607son ürün steril bariyer ambalajı Testi

Genotoksisite Testi Koşulları

Test bataryası: En az iki farklı in vitro test; gen mutasyonu ve kromozomal hasar uç noktalarını kapsayacak biçimde
Metabolik aktivasyon: Testler S9 fraksiyonu varlığında ve yokluğunda yürütülür
Ekstraksiyon: Polar ve apolar çözücülerle; ISO 10993-12'ye göre

Genotoksisite Testi Cihazı

Mikrobiyoloji ve hücre kültürü altyapısı
CO₂ inkübatörü ve biyogüvenlik kabini
Mikroskop ve görüntü analiz sistemi
S9 metabolik aktivasyon sistemi

Genotoksisite Testi İçin Numune Gereksinimleri

Numune, nihai sterilize edilmiş ürünü temsil etmelidir
Ham madde değil, tüm üretim ve sterilizasyon süreçlerinden geçmiş ürün gönderilir
Numune miktarı, standardın öngördüğü yüzey alanı/ekstraksiyon oranına göre belirlenir
Cihazın vücutla temas türü ve süresi bildirilmelidir
Sterilizasyon yöntemi ve varsa kalıntı bilgisi paylaşılmalıdır

Genotoksisite Testi Süresi

Test bataryası tipik olarak birkaç hafta sürer; in vivo doğrulama gerekirse süre uzar.

Genotoksisite Testi Prosedürü

1Cihazın temas süresi ve türüne göre testin gerekliliği gerekçelendirilir.
2Numune ekstrakte edilir.
3Bakteriyel geri mutasyon testi (Ames) uygulanır.
4Memeli hücrelerinde mikronükleus veya kromozom aberasyon testi yapılır.
5Testler metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda tekrarlanır.
6Pozitif ve negatif kontroller değerlendirilir.
7Sonuçlar birlikte yorumlanarak genotoksik potansiyel değerlendirilir.

Genotoksisite Testi Kabul Kriterleri

Kabul kriteri, uygulanan testlerde kontrol gruplarına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ve doza bağlı bir artış görülmemesidir. Değerlendirme kriterleri ilgili OECD ve ISO metinlerinde tanımlıdır.

Sonuçların Değerlendirilmesi

Sonuçlar test bataryası bütün olarak yorumlanır; tek bir testteki sınırda bulgu, diğer testlerin sonuçlarıyla birlikte değerlendirilir. Pozitif bulguda kimyasal karakterizasyonla sorumlu madde araştırılır.

Genotoksisite Testi Raporu

Uygulanan standart ve revizyon
Numune tanımı, parti numarası ve sterilizasyon yöntemi
Ekstraksiyon koşulları (çözücü, sıcaklık, süre, oran)
Pozitif ve negatif kontrol sonuçları
Test sonuçları ve derecelendirme
Değerlendirme ve sonuç

Akreditasyon

EUROLAB; laboratuvar deneylerinde ISO/IEC 17025, muayene ve gözetimde ISO/IEC 17020, sistem ve ürün belgelendirmesinde ISO/IEC 17021-1 ve ISO/IEC 17065 kapsamlarında, IAF ve ILAC çok taraflı tanınma anlaşmalarına taraf akreditasyon kuruluşlarından alınmış uluslararası tanınan akreditasyona sahiptir. Bu zincir, düzenlenen rapor ve belgelerin dünya genelinde kabul görmesini sağlar.

Bu testin akredite kapsamda sunulup sunulamayacağı ürününüze ve uygulanacak standarda göre değişir; akreditasyon metot bazında olduğu için kapsam teklif aşamasında yazılı olarak teyit edilir.

Kapsam ve yetkiler

İlgili Mevzuat

MDR (AB) 2017/745
ISO 10993-1 biyolojik değerlendirme planı

Medikal Cihaz Testleri — Bu Deney Alanı Ne Yapar?

Aşağıdaki bölüm Genotoxicity deneyinin ait olduğu alanı anlatır; bu deneyin kendi koşulları ve kabul ölçütleri yukarıdaki bölümlerde yer alır. Ürününüze özgü kapsam teklif aşamasında yazılı olarak netleştirilir.

Medikal cihaz deneyleri, cihazın hasta ve kullanıcı için güvenli olduğunu ve amaçlanan performansı sürdürdüğünü gösterir. Bu ailede güvenlik yalnızca zarar vermemek değildir; cihazın beklenen işlevi yerine getirmemesi de bir risk olarak ele alınır. Bir monitörün alarmı kaçırması, bir pompanın dozu yanlış vermesi doğrudan hasta güvenliği olayıdır.

Alanın merkezinde RİSK YÖNETİMİ vardır ve bu, medikali diğer sektörlerden ayıran şeydir. ISO 14971 kapsamında yürütülen risk yönetimi süreci, hangi deneylerin gerektiğini de belirler. Deney listesi bir standart tablosundan kopyalanmaz; cihazın kullanım amacı, hastayla temas biçimi ve süresi, kullanım ortamı ve öngörülebilir hatalı kullanımı üzerinden türetilir ve gerekçelendirilir.

Değerlendirme birkaç ayrı gövdeden oluşur ve her biri kendi standart setine sahiptir. Biyouyumluluk ISO 10993 serisi üzerinden, elektrikli cihaz güvenliği IEC 60601 serisi üzerinden, sterilizasyon ISO 11135/11137/17665 üzerinden, ambalaj ISO 11607 üzerinden, yazılım IEC 62304 üzerinden, kullanılabilirlik IEC 62366 üzerinden yürütülür. Bunları kalite sistemi (ISO 13485) çatısı birleştirir.

Hangi deneylerin gerektiğini cihazın SINIFI ve VÜCUTLA TEMAS BİÇİMİ belirler. Cilde kısa süre temas eden bir ürünle kan dolaşımına giren bir implant aynı deney setinden geçmez; kapsam, ISO 10993-1 kapsamında hazırlanan biyolojik değerlendirme planıyla belirlenir. Bu plan, gereken uç noktaları ve gerekmeyenlerin neden gerekmediğini yazılı olarak gerekçelendirir.

Ambalaj ve sterilizasyon bu alanda cihazın kendisi kadar ciddiye alınır. Steril bir cihazda ambalaj bir taşıma kabı değil, sterilliği koruyan bariyerdir; bariyer bozulursa cihaz artık steril değildir. Bu yüzden ambalaj süreçleri valide edilir ve raf ömrü gerçek zamanlı yaşlandırma verisiyle desteklenir.

Yazılım içeren cihazlarda değerlendirme deneyden çok SÜREÇ güvencesine kayar. IEC 62304, yazılımın güvenlik sınıfına göre hangi geliştirme ve doğrulama adımlarının izlenmesi gerektiğini tanımlar; kanıt, geliştirme sürecinin izlenebilirliğidir. Bir yazılımı test etmek onu güvenli yapmaz, süreç kaydı yapar.

Klinik taraf teknik dosyanın ayrı bir sütunudur. Deney raporları cihazın teknik olarak güvenli olduğunu gösterir; klinik değerlendirme ise cihazın amaçlanan klinik faydayı sağladığını ve fayda-risk dengesinin kabul edilebilir olduğunu ortaya koyar. İkisi birbirinin yerine geçmez.

Bu alanın yöntem grupları

Biyouyumluluk
Sitotoksisite, tahriş, deri duyarlılığı, sistemik toksisite, kanla etkileşim, genotoksisite ve implantasyon sonrası lokal etkiler. Gereken uç noktalar ISO 10993-1 planıyla belirlenir.
Elektrikli cihaz güvenliği
IEC 60601-1 temel güvenlik ve temel performans; tamamlayıcı standartlarla EMC, alarm, kullanılabilirlik ve ortam gereklilikleri.
Sterilizasyon validasyonu
Etilen oksit, radyasyon ya da nemli ısı ile sterilizasyon süreçlerinin validasyonu; mikrobiyal yük ve sterilite güvence seviyesi çalışmaları.
Ambalaj
Steril bariyer sisteminin sızdırmazlığı, mühür dayanımı, dağıtım simülasyonu ve raf ömrü çalışmaları.
Mikrobiyolojik deneyler
Mikrobiyal yük tayini, sterilite deneyi, bakteriyel endotoksin ve gerekiyorsa taşıyıcı doğrulama çalışmaları.
Yazılım ve kullanılabilirlik
IEC 62304 yaşam döngüsü kanıtları ve IEC 62366 kapsamında kullanım hatası odaklı değerlendirme.

Bu alanda sık karıştırılanlar

Sitotoksisite tek başına biyouyumluluk kanıtı değildir; gereken uç nokta seti ISO 10993-1'e göre belirlenir ve gerekçelendirilir.
ISO 13485 belgesi CE işareti vermez; MDR kapsamındaki sınıflandırma, teknik dosya ve onaylanmış kuruluş süreci ayrıca yürür.
Hızlandırılmış yaşlandırma gerçek zamanlı yaşlandırmanın yerini almaz; raf ömrü iddiası gerçek zamanlı veriyle desteklenir.
Malzeme değişikliği (tedarikçi, pigment, steril yöntemi) biyolojik değerlendirmenin tekrarını gerektirebilir; sessiz bir değişiklik değildir.
IEC 60601-1 için tamamlayıcı ve özel standartlar olmadan yapılan değerlendirme eksiktir; hangi -1-x ve -2-x standartlarının uygulandığı raporda görünmelidir.
In vitro tanı cihazları MDR değil IVDR kapsamındadır ve laboratuvar donanımı çoğu zaman IEC 61010-1 tarafındadır.

Bu alandaki sonuçlar hangi kararı besler

MDR/IVDR teknik dosyası ve onaylanmış kuruluş değerlendirmesi
Biyolojik değerlendirme planının tamamlanması
Sterilizasyon ve ambalaj validasyonu
Raf ömrü ve saklama koşulu belirleme
Tasarım değişikliği sonrası yeniden değerlendirme kapsamının belirlenmesi

İlgili Testler

Genotoksisite Testi Hakkında Sık Sorulan Sorular

Kimyasal karakterizasyon genotoksisite testinin yerine geçer mi?

Bazı durumlarda geçebilir. ISO 10993-18 kapsamında yapılan kimyasal karakterizasyon ve ISO 10993-17 kapsamındaki toksikolojik risk değerlendirmesi, salınan maddelerin bilinen ve güvenli eşiklerin altında olduğunu gösteriyorsa deney gerekmeyebilir. Bu yaklaşımın gerekçesi biyolojik değerlendirme planında belgelenir.