Che cos'è Extractables & Leachables?
Uno studio E&L prevede due fasi. Gli ESTRAIBILI sono l'insieme completo di sostanze che possono essere estratte dall'imballaggio o dal materiale a contatto in condizioni esagerate e mostrano il potenziale del materiale. LEACHABLES sono le sostanze che effettivamente migrano nel prodotto in condizioni di formulazione e conservazione reali. Lo studio degli estraibili è per lo screening; lo studio sulle sostanze rilasciabili misura il rischio reale.
Scopo di Extractables & Leachables
Lo scopo è dimostrare che le sostanze che migrano nel prodotto dall'imballaggio o dal sistema di produzione sono a un livello accettabile per la sicurezza del paziente. Questa valutazione è particolarmente critica per i prodotti parenterali e per inalazione.
A quali prodotti si applica Extractables & Leachables?
- Prodotti iniettabili e siringhe preriempite
- Prodotti per inalazioni
- Sistemi di produzione monouso
- Colliri e soluzioni sterili
- Combinazioni dispositivo medico-farmaco
In quali settori si utilizza Extractables & Leachables?
Norme relative a Extractables & Leachables
- USP <1663> (valutazione degli estraibili)
- USP <1664> (valutazione delle sostanze rilasciabili)
- TS EN ISO 10993-18 (caratterizzazione chimica dei dispositivi medici)
- TS EN ISO 10993-17 (fissazione dei limiti consentiti per le sostanze rilasciabili)
- Ph.Eur. Serie 3.1 e 3.2 (materiali da imballaggio)
Condizioni di Extractables & Leachables
- Estrazione
- In condizioni esagerate, con solventi di diversa polarità
- Lisciviabile
- Nella formulazione reale del prodotto e nelle reali condizioni di conservazione, durante la durata di conservazione
- Screening
- Screening mirato e non mirato mediante GC-MS, LC-MS/HRMS e ICP-MS
- Soglia
- La soglia della valutazione analitica è fissata sulla base della valutazione tossicologica
Apparecchiatura per Extractables & Leachables
- GC-MS e GC-MS/MS
- LC-HRMS (spettrometria di massa ad alta risoluzione)
- ICP-MS
- Sistemi di estrazione e condizionamento
- Attrezzatura per la concentrazione dei campioni
Requisiti del campione per Extractables & Leachables
- Campioni di materiali di imballaggio o di contatto
- Campioni riempiti con il prodotto reale per lo studio sulle sostanze rilasciabili
- È necessario fornire la composizione del materiale e le informazioni sul fornitore
- È necessario fornire le condizioni di conservazione e la durata di conservazione
Durata di Extractables & Leachables
Lo studio sugli estraibili potrà essere completato entro poche settimane. Lo studio sulle sostanze rilasciabili è legato al programma di stabilità e dura per tutta la durata di conservazione del prodotto.
Procedura di Extractables & Leachables
- 1Vengono valutate la composizione del materiale e le condizioni di contatto.
- 2Vengono determinate le condizioni di estrazione e i solventi.
- 3Viene applicata un'estrazione esagerata.
- 4Lo screening non mirato viene eseguito mediante GC-MS, LC-HRMS e ICP-MS.
- 5Le sostanze rilevate vengono identificate e quantificate.
- 6Lo studio sulle sostanze rilasciabili viene condotto con il prodotto reale per tutta la durata di conservazione.
Criteri di accettazione di Extractables & Leachables
Il criterio di accettazione è che le sostanze rilevate rimangano al di sotto dei livelli di esposizione sicuri stabiliti dalla valutazione tossicologica. Non esiste un limite numerico fisso: la soglia viene calcolata in base alla via di somministrazione del prodotto, alla dose giornaliera e alla durata del trattamento.
Valutazione dei risultati
I risultati sugli estraibili non sostituiscono i risultati sulle sostanze rilasciabili: una sostanza che appare in condizioni esagerate potrebbe non essere mai rilasciata nel prodotto reale o, al contrario, i componenti della formulazione possono aumentare la lisciviazione. I picchi non identificati rappresentano un elemento di rischio separato e vengono trattati con l'ipotesi del caso peggiore nella valutazione tossicologica.
Rapporto di Extractables & Leachables
- Identificazione del materiale e del prodotto, condizioni di contatto
- Condizioni di estrazione e solventi
- Metodi di screening e soglie di rilevamento
- Sostanze rilevate, loro affidabilità di identificazione e quantità
- Valutazione tossicologica e margine di sicurezza
Accreditamento
EUROLAB detiene un accreditamento riconosciuto a livello internazionale ottenuto da organismi di accreditamento parte degli accordi di riconoscimento multilaterale IAF e ILAC, secondo ISO / IEC 17025 per prove di laboratorio, ISO / IEC 17020 per ispezione e sorveglianza e ISO / IEC 17021-1 e ISO / IEC 17065 per certificazione di sistema e prodotto. Questa catena garantisce che i rapporti e i certificati emessi siano accettati in tutto il mondo.
Se questo test può essere offerto nell'ambito accreditato dipende dal prodotto e dallo standard applicato; poiché l'accreditamento è basato sul metodo, l'ambito viene confermato per iscritto in fase di offerta.
Ambito e autorizzazioniRegolamenti correlati
- Direttiva 2001/83/CE sui medicinali per uso umano
- Regolamento (UE) 2017/745 Dispositivi Medici
- Guida alle GMP (EudraLex Volume 4)
Analisi farmaceutica — Cosa copre questo ambito di prova?
La sezione seguente descrive l'ambito a cui appartiene la prova Extractables & Leachables; le condizioni e i criteri di accettazione di questa prova specifica sono riportati nelle sezioni precedenti. L'ambito specifico del vostro prodotto viene confermato per iscritto in fase di offerta.
L'analisi farmaceutica determina l'identità, la purezza, la quantità e il comportamento del principio attivo del medicinale e del prodotto finito. Ciò che contraddistingue questa disciplina dalle altre è il fatto che i metodi sono in gran parte definiti nelle FARMACOPEE: la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) e la Farmacopea degli Stati Uniti (USP) forniscono sia il metodo che il quadro di riferimento per l'accettazione.
Il carattere vincolante del metodo della farmacopea determina le modalità operative del settore. Mentre in altri settori il laboratorio può scegliere un metodo adeguato, in questo caso è fondamentale attenersi al metodo indicato nella monografia; se si intende utilizzare un metodo alternativo, è necessario dimostrarne l'equivalenza. Ciò garantisce che i risultati siano comparabili a livello mondiale.
Le analisi vengono condotte in diversi gruppi. L'identificazione e la determinazione quantitativa (HPLC, UV, titolazione) indicano la natura del prodotto e la quantità di principio attivo in esso contenuta. Il profilo di impurità e i residui di solventi individuano i composti indesiderati derivanti dal processo di produzione. Le impurità elementari riguardano i metalli provenienti dai catalizzatori e dalle attrezzature. Il comportamento di dissoluzione e dispersione costituisce il principale indicatore in vitro relativo al comportamento di rilascio del farmaco nell'organismo.
L'ESPERIMENTO DI DISCIOLUZIONE è una delle misurazioni più critiche in questo campo. Non è sufficiente che una compressa contenga la giusta quantità di principio attivo; tale sostanza deve disciogliersi alla velocità adeguata. Il profilo di dissoluzione viene utilizzato per valutare l'effetto delle modifiche alla formulazione sulla biodisponibilità e riveste un ruolo centrale nell'autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci generici.
La CONVALIDA DEL METODO è una fase obbligatoria in questa famiglia. Se si utilizza un metodo della Farmacopea, si verifica che il metodo funzioni correttamente nelle condizioni specifiche di quel laboratorio. Se è stato sviluppato un metodo proprio, questo viene convalidato in base a parametri quali linearità, precisione, accuratezza, selettività, limiti di rilevabilità e di determinazione, nonché robustezza. I risultati ottenuti con un metodo non convalidato non possono essere utilizzati nel fascicolo di autorizzazione.
I test di stabilità determinano la durata di conservazione e rappresentano l'attività più lunga in questo settore. Il prodotto viene lasciato a riposo in condizioni di temperatura e umidità specificate, viene analizzato a intervalli regolari e i risultati costituiscono la base per la dichiarazione relativa alla durata di conservazione e alle condizioni di conservazione. Le condizioni accelerate forniscono informazioni preliminari, ma i dati in tempo reale sono fondamentali.
L'aspetto microbiologico costituisce un ambito a sé stante: conteggio della carica microbica, ricerca di microrganismi specifici, prova di sterilità sui prodotti sterili e prova delle endotossine batteriche. Per i prodotti sterili entrano in gioco anche la verifica dell'integrità della confezione e la convalida della sterilizzazione.
L'integrità dei dati si è spostata al centro delle ispezioni negli ultimi anni. Non basta che il risultato sia corretto; i dati grezzi devono essere tracciabili, inalterabili e verificabili. La convalida dei sistemi di registrazione elettronica è quindi diventata una parte inseparabile dell'analisi.
Gruppi di metodi in questo ambito
Identità e dosaggio
HPLC, UPLC, spettrofotometria UV-Vis, titolazione, conferma dell'identità mediante FTIR.
Impurezze e residui
Impurezze correlate, prodotti di degradazione, solventi residui (GC-headspace), screening delle nitrosammine.
Impurezze elementari
Determinazione delle impurezze elementari mediante ICP-MS e ICP-OES e relativa valutazione del rischio.
Fisico-chimico
Dissoluzione e disgregazione, durezza, friabilità, uniformità delle unità di dosaggio, contenuto d'acqua (Karl Fischer), dimensione delle particelle.
Microbiologico
Conta microbica, microrganismi specificati, sterilità, endotossina batterica, efficacia del conservante.
Stabilità
Studi di stabilità in tempo reale e accelerata; fotostabilità e stabilità in uso.
Confusioni frequenti in questo ambito
- Il metodo farmacopeico è vincolante; un metodo alternativo può essere usato solo dimostrandone l'equivalenza.
- Un risultato prodotto senza convalida del metodo non può essere utilizzato in un dossier di registrazione.
- La stabilità accelerata non sostituisce i dati in tempo reale; la shelf-life è supportata da risultati in tempo reale.
- Il profilo di dissoluzione è sensibile al tipo di apparecchio, alla velocità di agitazione e al mezzo; le condizioni devono essere complete nel rapporto.
- Una carenza nell'integrità dei dati produce una non conformità in un'ispezione anche se il risultato è corretto.
- Una modifica della formulazione o del fornitore richiede un confronto analitico e, se necessario, un nuovo studio di stabilità.
Quali decisioni supportano questi risultati
- Il dossier di registrazione e il rilascio dei lotti
- Determinazione della shelf-life e delle condizioni di conservazione
- Trasferimento del metodo e convalida del metodo
- Controllo di accettazione delle materie prime in ingresso dai fornitori
- Valutazione dell'effetto di una modifica della formulazione sulla bioequivalenza
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Domande frequenti su Extractables & Leachables
Il report E&L del fornitore è sufficiente?
Può essere un punto di partenza per i dati estraibili ma non è sufficiente. Il rischio di sostanze rilasciabili dipende dalla formulazione e dalle condizioni di conservazione, pertanto la valutazione deve essere effettuata con il prodotto.
Cosa succede se viene trovato un picco non identificato?
Viene valutato con l'ipotesi peggiore: la sostanza sconosciuta viene confrontata con la soglia tossicologica più rigorosa. Se supera la soglia, è necessario uno studio di chiarimento della struttura, che è un'impresa separata e lunga.