Τι είναι η Impurities;
Η ανάλυση προσμίξεων προσδιορίζει οργανικές ενώσεις που υπάρχουν στο προϊόν εκτός από τη δραστική ουσία. Ανά πηγή, ταξινομούνται ως πρώτες ύλες, ενδιάμεσα, υποπροϊόντα και προϊόντα αποδόμησης. Η μέτρηση γίνεται κυρίως με HPLC και κάθε πρόσμιξη αναφέρεται ξεχωριστά και συνολικά.
Σκοπός της Impurities
Ο σκοπός είναι να δείξει ότι τα επίπεδα ακαθαρσιών είναι εντός αποδεκτών ορίων για ασφάλεια. Τα ICH Q3A και Q3B θέτουν κατώφλια για το επίπεδο πάνω από το οποίο πρέπει να αναφέρεται, να εντοπιστεί και να χαρακτηριστεί μια ακαθαρσία.
Σε ποια προϊόντα εφαρμόζεται η Impurities;
- Δραστικά φαρμακευτικά συστατικά
- Τελειωμένες μορφές δοσολογίας
- Ενδιάμεσα
- Δείγματα μελέτης σταθερότητας
- Γενικά δείγματα ανάπτυξης
Σε ποιους τομείς χρησιμοποιείται η Impurities;
Πρότυπα σχετικά με τη Impurities
- ICH Q3A(R2) (ακαθαρσίες σε νέες φαρμακευτικές ουσίες)
- ICH Q3B(R2) (ακαθαρσίες σε νέα φαρμακευτικά προϊόντα)
- ICH M7(R2) (μεταλλαξιογόνες προσμίξεις)
- Ph. Eur. 2.2.29 και σχετικές μονογραφίες
- Ph. Eur. 5.10 (γενικό κεφάλαιο έλεγχος ακαθαρσιών)
Συνθήκες της Impurities
- κατώφλια
- Τα κατώφλια αναφοράς, ταυτοποίησης και πιστοποίησης στο ICH Q3A/Q3B ορίζονται από την ημερήσια δόση
- Μέθοδος
- Μια μέθοδος HPLC που δείχνει σταθερότητα που διαχωρίζει τις ακαθαρσίες από τη δραστική ουσία
- Μεταλλαξιογόνες ακαθαρσίες
- Αξιολογήθηκε χωριστά, με πολύ χαμηλότερα κατώφλια, στο πλαίσιο του ICH M7
Εξοπλισμός για τη Impurities
- HPLC / UPLC (με ανιχνευτή DAD)
- LC-MS/MS (για αναγνώριση και ιχνοστοιχεία)
- GC-MS
- NMR (για αποσαφήνιση δομής)
- Προπαρασκευαστική χρωματογραφία
Απαιτήσεις δείγματος για τη Impurities
- Επαρκής ποσότητα δείγματος
- Γνωστά πρότυπα αναφοράς ακαθαρσιών
- Πρέπει να παρέχονται ο αριθμός παρτίδας, η οδός κατασκευής και η κατάσταση αποθήκευσης
- Η διάρκεια και οι συνθήκες αποθήκευσης πρέπει να αναφέρονται για τα δείγματα σταθερότητας
Διάρκεια της Impurities
Η χρωματογραφική ανάλυση διαρκεί αρκετές εργάσιμες ημέρες. Η απομόνωση μιας άγνωστης ακαθαρσίας και η αποσαφήνιση της δομής της είναι μια ξεχωριστή μελέτη που διαρκεί σημαντικά περισσότερο.
Διαδικασία της Impurities
- 1Δημιουργείται μια χρωματογραφική μέθοδος ένδειξης σταθερότητας.
- 2Εκτελείται μια εκτέλεση καταλληλότητας συστήματος.
- 3Το δείγμα προετοιμάζεται σύμφωνα με τη μονογραφία ή τη μέθοδο.
- 4Πραγματοποιείται χρωματογραφικός διαχωρισμός και μέτρηση.
- 5Η περιοχή κάθε ακαθαρσίας υπολογίζεται και αντιστοιχίζεται με γνωστές.
- 6Αναφέρονται μεμονωμένα και ολικά αποτελέσματα ακαθαρσιών.
Κριτήρια αποδοχής της Impurities
Το κριτήριο αποδοχής δεν δίνεται σε αυτή τη σελίδα: για κάθε δραστική ουσία και κάθε προϊόν, το όριο προέρχεται από τη σχετική μονογραφία της φαρμακοποιίας ή την εγκεκριμένη προδιαγραφή στον φάκελο της άδειας κυκλοφορίας. Το γενικό κεφάλαιο της φαρμακοποιίας ορίζει τη μέθοδο. η μονογραφία θέτει το όριο. Τα ICH Q3A και Q3B ορίζουν επίσης κατώφλια αναφοράς, ταυτοποίησης και πιστοποίησης που συνδέονται με την ημερήσια δόση. Οι ακαθαρσίες με μεταλλαξογόνο δυναμικό υπόκεινται σε πολύ χαμηλότερα όρια στο ICH M7.
Αξιολόγηση Αποτελεσμάτων
Είναι σημαντικό η μέθοδος να δείχνει σταθερότητα: μια μέθοδος που δεν μπορεί να διαχωρίσει τις ακαθαρσίες από την κορυφή της δραστικής ουσίας καθιστά την ακαθαρσία αόρατη. Αυτό αποδεικνύεται από μελέτες αναγκαστικής αποδόμησης. Εάν μια άγνωστη πρόσμειξη υπερβαίνει το όριο, πρέπει επίσης να εντοπιστεί και, εάν χρειάζεται, να πιστοποιηθεί τοξικολογικά.
Έκθεση της Impurities
- Αναγνώριση δείγματος, παρτίδα και διαδρομή κατασκευής
- Μέθοδος που εφαρμόστηκε και αποδεικνύουν ότι είναι σταθερότητα
- Αποτελέσματα καταλληλότητας συστήματος
- Αποτέλεσμα για κάθε ακαθαρσία και ολικές ακαθαρσίες
- Προδιαγραφές και κατώφλια ICH σε σύγκριση με
Διαπίστευση
Η EUROLAB κατέχει διεθνώς αναγνωρισμένη διαπίστευση που λαμβάνεται από φορείς διαπίστευσης που συμμετείχαν στις συμφωνίες πολυμερούς αναγνώρισης IAF και ILAC, σύμφωνα με το ISO/IEC 17025 για εργαστηριακές δοκιμές, το ISO/IEC 17020 για την επιθεώρηση και την επιτήρηση και το ISO/IEC 17021-1 και το σύστημα πιστοποίησης προϊόντων ISO/IEC. Αυτή η αλυσίδα διασφαλίζει ότι οι εκθέσεις και τα πιστοποιητικά που εκδίδονται γίνονται αποδεκτά παγκοσμίως.
Το εάν αυτή η δοκιμή μπορεί να προσφερθεί εντός αναγνωρισμένου πεδίου εξαρτάται από το προϊόν σας και το πρότυπο που εφαρμόζεται. Δεδομένου ότι η διαπίστευση βασίζεται στη μέθοδο, το πεδίο εφαρμογής επιβεβαιώνεται γραπτώς στο στάδιο της προσφοράς.
Πεδίο εφαρμογής και εξουσιοδοτήσειςΣχετικοί Κανονισμοί
- Οδηγία 2001/83/ΕΚ για τα φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη χρήση
- Οδηγός GMP (EudraLex τόμος 4)
Φαρμακευτική Ανάλυση — Τι καλύπτει αυτός ο τομέας δοκιμών;
Η παρακάτω ενότητα περιγράφει τον τομέα στον οποίο ανήκει η δοκιμή Impurities· οι συνθήκες και τα κριτήρια αποδοχής αυτής της συγκεκριμένης δοκιμής δίνονται στις παραπάνω ενότητες. Το πεδίο εφαρμογής που αφορά το προϊόν σας επιβεβαιώνεται εγγράφως στο στάδιο της προσφοράς.
Η φαρμακευτική ανάλυση προσδιορίζει την ταυτότητα, την καθαρότητα, την ποσότητα και τη συμπεριφορά της δραστικής ουσίας του φαρμάκου και του τελικού προϊόντος. Αυτό που διακρίνει αυτόν τον τομέα από τους άλλους είναι ότι οι μέθοδοι ορίζονται σε μεγάλο βαθμό στις ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΙΕΣ: τόσο η Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Ph. Eur.) όσο και η Φαρμακοποιία των Ηνωμένων Πολιτειών (USP) παρέχουν τόσο τη μέθοδο όσο και το πλαίσιο αποδοχής.
Ο δεσμευτικός χαρακτήρας της μεθόδου της φαρμακοποιίας καθορίζει τον τρόπο λειτουργίας του τομέα. Ενώ σε άλλους κλάδους το εργαστήριο μπορεί να επιλέξει κατάλληλη μέθοδο, εδώ ισχύει η μέθοδος που ορίζεται στη μονογραφία· αν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί εναλλακτική μέθοδος, πρέπει να αποδειχθεί η ισοδυναμία της. Αυτό εξασφαλίζει ότι τα αποτελέσματα είναι συγκρίσιμα παγκοσμίως.
Οι αναλύσεις διεξάγονται σε διάφορες ομάδες. Ο προσδιορισμός ταυτότητας και ποσότητας (HPLC, UV, τιτλοδότηση) δείχνει τι είναι το προϊόν και πόση δραστική ουσία περιέχει. Το προφίλ ακαθαρσιών και τα υπολείμματα διαλυτών εντοπίζουν ανεπιθύμητες ενώσεις που προέρχονται από τη διαδικασία παραγωγής. Οι στοιχειακές ακαθαρσίες αφορούν μέταλλα που προέρχονται από καταλύτες και εξοπλισμό. Η συμπεριφορά διάλυσης και διασποράς αποτελεί τον σημαντικότερο δείκτη in vitro σχετικά με τη συμπεριφορά αποδέσμευσης του φαρμάκου στον οργανισμό.
Η ΔΟΚΙΜΗ ΔΙΑΛΥΣΗΣ αποτελεί μία από τις πιο κρίσιμες μετρήσεις στον τομέα αυτό. Δεν αρκεί ένα δισκίο να περιέχει τη σωστή ποσότητα δραστικής ουσίας· η ουσία αυτή πρέπει να διαλύεται με τον κατάλληλο ρυθμό. Το προφίλ διάλυσης χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της επίδρασης αλλαγών στη σύνθεση επί της βιοδιαθεσιμότητας και κατέχει κεντρική θέση στην έγκριση κυκλοφορίας γενοσήμων φαρμάκων.
Η ΕΠΙΚΥΡΩΣΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ αποτελεί υποχρεωτικό βήμα σε αυτήν την κατηγορία. Εάν χρησιμοποιείται μέθοδος της φαρμακοποιίας, επιβεβαιώνεται ότι η μέθοδος λειτουργεί κατάλληλα υπό τις συνθήκες του συγκεκριμένου εργαστηρίου. Εάν έχει αναπτυχθεί δική της μέθοδος, επικυρώνεται με βάση παραμέτρους όπως η γραμμικότητα, η ακρίβεια, η ορθότητα, η επιλεκτικότητα, τα όρια ανίχνευσης και προσδιορισμού, καθώς και η σταθερότητα. Τα αποτελέσματα που προκύπτουν από μια μέθοδο που δεν έχει επικυρωθεί δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν στον φάκελο αδειοδότησης.
Οι δοκιμές σταθερότητας καθορίζουν τη διάρκεια ζωής του προϊόντος και αποτελούν τη μακρότερη διαδικασία στον τομέα αυτό. Το προϊόν διατηρείται υπό καθορισμένες συνθήκες θερμοκρασίας και υγρασίας, αναλύεται σε τακτά χρονικά διαστήματα και τα αποτελέσματα αποτελούν τη βάση για δηλώσεις διάρκειας ζωής και συνθηκών αποθήκευσης. Οι επιταχυνόμενες συνθήκες παρέχουν προκαταρκτικές πληροφορίες, αλλά τα δεδομένα σε πραγματικό χρόνο είναι τα βασικά.
Ο μικροβιολογικός τομέας αποτελεί ξεχωριστό κλάδο: καταμέτρηση μικροβιακού φορτίου, αναζήτηση καθορισμένων μικροοργανισμών, δοκιμή αποστείρωσης σε αποστειρωμένα προϊόντα και δοκιμή βακτηριακών ενδοτοξινών. Στα αποστειρωμένα προϊόντα περιλαμβάνονται επίσης ο έλεγχος ακεραιότητας της συσκευασίας και η επικύρωση αποστείρωσης.
Η ακεραιότητα δεδομένων έχει μετακινηθεί στο επίκεντρο των επιθεωρήσεων τα τελευταία χρόνια. Δεν αρκεί το αποτέλεσμα να είναι σωστό· τα ακατέργαστα δεδομένα πρέπει να είναι ιχνηλάσιμα, αμετάβλητα και ελέγξιμα. Η επικύρωση ηλεκτρονικών συστημάτων καταγραφής έχει επομένως γίνει αναπόσπαστο μέρος της ανάλυσης.
Ομάδες μεθόδων σε αυτόν τον τομέα
Ταυτότητα και προσδιορισμός
HPLC, UPLC, φασματοφωτομετρία UV-Vis, τιτλοδότηση, επιβεβαίωση ταυτότητας με FTIR.
Προσμείξεις και υπολείμματα
Σχετικές προσμείξεις, προϊόντα αποδόμησης, υπολειμματικοί διαλύτες (GC-headspace), έλεγχος νιτροζαμινών.
Στοιχειακές προσμείξεις
Προσδιορισμός στοιχειακών προσμείξεων με ICP-MS και ICP-OES και σχετική αξιολόγηση κινδύνου.
Φυσικοχημικό
Διάλυση και αποσάθρωση, σκληρότητα, τριπτότητα, ομοιομορφία δοσολογικών μονάδων, περιεκτικότητα νερού (Karl Fischer), μέγεθος σωματιδίων.
Μικροβιολογικό
Μικροβιακή καταμέτρηση, καθορισμένοι μικροοργανισμοί, αποστείρωση, βακτηριακή ενδοτοξίνη, αποτελεσματικότητα συντηρητικού.
Σταθερότητα
Μελέτες σταθερότητας πραγματικού χρόνου και επιταχυνόμενης· φωτοσταθερότητα και σταθερότητα κατά τη χρήση.
Συχνές συγχύσεις σε αυτόν τον τομέα
- Η φαρμακοποιική μέθοδος είναι δεσμευτική· μια εναλλακτική μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο αποδεικνύοντας την ισοδυναμία της.
- Ένα αποτέλεσμα που παράγεται χωρίς επικύρωση μεθόδου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε φάκελο άδειας κυκλοφορίας.
- Η επιταχυνόμενη σταθερότητα δεν αντικαθιστά τα δεδομένα πραγματικού χρόνου· η διάρκεια ζωής υποστηρίζεται από αποτελέσματα πραγματικού χρόνου.
- Το προφίλ διάλυσης είναι ευαίσθητο στον τύπο συσκευής, τον ρυθμό ανάδευσης και το μέσο· οι συνθήκες πρέπει να είναι πλήρεις στην έκθεση.
- Μια ανεπάρκεια στην ακεραιότητα δεδομένων παράγει μη συμμόρφωση σε επιθεώρηση ακόμη κι αν το αποτέλεσμα είναι σωστό.
- Μια αλλαγή σύνθεσης ή προμηθευτή απαιτεί αναλυτική σύγκριση και, όπου χρειάζεται, νέα μελέτη σταθερότητας.
Ποιες αποφάσεις υποστηρίζουν αυτά τα αποτελέσματα
- Ο φάκελος άδειας κυκλοφορίας και η απελευθέρωση παρτίδας
- Καθορισμός διάρκειας ζωής και συνθηκών αποθήκευσης
- Μεταφορά μεθόδου και επικύρωση μεθόδου
- Έλεγχος αποδοχής εισερχόμενων πρώτων υλών από προμηθευτές
- Αξιολόγηση της επίδρασης αλλαγής σύνθεσης στη βιοϊσοδυναμία
Σχετικά τεστ
Συχνές ερωτήσεις για τη Impurities
Καλύπτονται εδώ οι προσμίξεις νιτροζαμίνης;
Οι νιτροζαμίνες αντιμετωπίζονται ως μεταλλαξιογόνες ακαθαρσίες υπό ICH M7 και αξιολογούνται με πολύ χαμηλά κατώφλια. Οι ρυθμιστικές αρχές απαιτούν επίσης ειδική αξιολόγηση και ανάλυση κινδύνου για αυτήν την ομάδα. η τυπική ανάλυση ακαθαρσιών δεν το καλύπτει.
Γιατί χρειάζεται μια μελέτη αναγκαστικής υποβάθμισης;
Για να αποδειχθεί η μέθοδος μπορεί να διαχωρίσει τα προϊόντα αποδόμησης από τη δραστική ουσία. Αν δεν αποδειχθεί ο μέγιστος διαχωρισμός σε δείγματα που έχουν υποστεί σκόπιμη αποικοδόμηση με οξύ, βάση, οξείδωση, θερμότητα και φως, δεν υπάρχει καμία βεβαιότητα ότι η μέθοδος συλλαμβάνει τις ακαθαρσίες.