Container Closure Integrity

Τι είναι η Container Closure Integrity;

Η δοκιμή ακεραιότητας κλεισίματος δοχείων (CCIT) επαληθεύει ότι το σύστημα συσκευασίας ενός αποστειρωμένου προϊόντος διατηρεί τη λειτουργία φραγμού του έναντι μικροβιακής εισόδου και απώλειας περιεχομένου. Το USP <1207> χωρίζει τις μεθόδους σε ντετερμινιστικές και πιθανοτικές. Οι ντετερμινιστικές μέθοδοι προτιμώνται επειδή βασίζονται σε ένα μετρήσιμο φυσικό μέγεθος.

Σκοπός της Container Closure Integrity

Ο σκοπός είναι να δείξει ότι το προϊόν θα παραμείνει αποστειρωμένο κατά τη διάρκεια της ζωής του. Στα αποστειρωμένα προϊόντα, η ακεραιότητα της συσκευασίας είναι εξίσου κρίσιμο στοιχείο ασφαλείας με την ίδια την αποστείρωση.

Σε ποια προϊόντα εφαρμόζεται η Container Closure Integrity;

Ενέσιμα φιαλίδια και αμπούλες
Προγεμισμένες σύριγγες
Λυοφιλοποιημένα προϊόντα
Σάκοι έγχυσης
Συσκευασία οφθαλμικών σταγόνων

Σε ποιους τομείς χρησιμοποιείται η Container Closure Integrity;

ΦαρμακευτικάΒιοτεχνολογίαΙατρική ΣυσκευήΣυσκευασία

Πρότυπα σχετικά με τη Container Closure Integrity

USP <1207> (αξιολόγηση ακεραιότητας συσκευασίας — αποστειρωμένα προϊόντα)
ASTM F2338 (ανίχνευση διαρροής με μέθοδο διάσπασης κενού)
ASTM F1929 (διείσδυση βαφής)
ASTM F3287 (ακεραιότητα μέσω ανάλυσης αερίου headspace)
TS EN ISO 11607-1 (αποστειρωμένα συστήματα φραγμού)

Συνθήκες της Container Closure Integrity

Τύπος μεθόδου: Ντετερμινιστική (αποσύνθεση υπό κενό, ήλιο, υψηλή τάση, headspace) ή πιθανοτική (είσοδος βαφής, βύθιση μικροβίων)
Ευαισθησία: Καθορίζεται και αναφέρεται το μικρότερο μέγεθος διαρροής που μπορεί να ανιχνεύσει η μέθοδος
Επαλήθευση: Η μέθοδος επαληθεύεται με τεχνητά ελαττωματικά δείγματα γνωστού μεγέθους

Εξοπλισμός για τη Container Closure Integrity

Σύστημα δοκιμής αποσύνθεσης κενού
Ανιχνευτής διαρροής ηλίου
Ανιχνευτής διαρροής υψηλής τάσης (HVLD)
Σύστημα ανάλυσης αερίων λέιζερ headspace
Σετ δειγμάτων θετικού ελέγχου (τεχνητά ελαττωματικά).

Απαιτήσεις δείγματος για τη Container Closure Integrity

Δείγματα γεμίστηκαν και κλείστηκαν υπό πραγματικές συνθήκες κατασκευής
Δείγματα θετικού ελέγχου γνωστού μεγέθους ελαττώματος για επαλήθευση μεθόδου
Πρέπει να παρέχονται εξαρτήματα συσκευασίας και παράμετροι κλεισίματος
Ο αριθμός των δειγμάτων καθορίζεται από το σχέδιο στατιστικής δειγματοληψίας

Διάρκεια της Container Closure Integrity

Μια ενιαία μέτρηση με ντετερμινιστικές μεθόδους είναι γρήγορη. Η διάρκεια ορίζεται από τη μελέτη επαλήθευσης της μεθόδου και τις περιοδικές δοκιμές που συνδέονται με το πρόγραμμα σταθερότητας.

Διαδικασία της Container Closure Integrity

1Το σύστημα συσκευασίας και οι κρίσιμες διαδρομές διαρροής αξιολογούνται.
2Επιλέγεται και αιτιολογείται μια κατάλληλη μέθοδος.
3Η μέθοδος επαληθεύεται με θετικούς μάρτυρες γνωστού μεγέθους ελαττώματος.
4Τα δείγματα ελέγχονται.
5Τα αποτελέσματα συγκρίνονται με τα κριτήρια αποδοχής.
6Πραγματοποιούνται περιοδικές δοκιμές στο πρόγραμμα ευστάθειας εάν απαιτείται.

Κριτήρια αποδοχής της Container Closure Integrity

Το κριτήριο αποδοχής είναι η μη ανίχνευση διαρροής στην επαληθευμένη ευαισθησία της επιλεγμένης μεθόδου. Το USP <1207> ορίζει την έννοια του μέγιστου μεγέθους διαρροής που αποτρέπει την είσοδο μικροβίων. το ισχύον όριο για το προϊόν σας ορίζεται με βάση το σύστημα συσκευασίας και την αξιολόγηση κινδύνου.

Αξιολόγηση Αποτελεσμάτων

Η επιλογή της μεθόδου καθορίζει τι σημαίνει το αποτέλεσμα: οι πιθανολογικές μέθοδοι, όπως η είσοδος βαφής, εξαρτώνται από τον χειριστή και τις συνθήκες και οι ρυθμιστικές αρχές προτιμούν ντετερμινιστικές μεθόδους. Η ευαισθησία της μεθόδου πρέπει επίσης να ταιριάζει με το κρίσιμο μέγεθος διαρροής του συστήματος συσκευασίας.

Έκθεση της Container Closure Integrity

Σύστημα συσκευασίας και αναγνώριση εξαρτημάτων
Η μέθοδος που επιλέχθηκε και η αιτιολόγησή της
Αποτελέσματα επαλήθευσης μεθόδου και ευαισθησία
Αριθμός δειγμάτων και αποτελέσματα δοκιμών
Κριτήριο αποδοχής και αξιολόγηση

Διαπίστευση

Η EUROLAB κατέχει διεθνώς αναγνωρισμένη διαπίστευση που λαμβάνεται από φορείς διαπίστευσης που συμμετείχαν στις συμφωνίες πολυμερούς αναγνώρισης IAF και ILAC, σύμφωνα με το ISO/IEC 17025 για εργαστηριακές δοκιμές, το ISO/IEC 17020 για την επιθεώρηση και την επιτήρηση και το ISO/IEC 17021-1 και το σύστημα πιστοποίησης προϊόντων ISO/IEC. Αυτή η αλυσίδα διασφαλίζει ότι οι εκθέσεις και τα πιστοποιητικά που εκδίδονται γίνονται αποδεκτά παγκοσμίως.

Το εάν αυτή η δοκιμή μπορεί να προσφερθεί εντός αναγνωρισμένου πεδίου εξαρτάται από το προϊόν σας και το πρότυπο που εφαρμόζεται. Δεδομένου ότι η διαπίστευση βασίζεται στη μέθοδο, το πεδίο εφαρμογής επιβεβαιώνεται γραπτώς στο στάδιο της προσφοράς.

Πεδίο εφαρμογής και εξουσιοδοτήσεις

Σχετικοί Κανονισμοί

Οδηγία 2001/83/ΕΚ για τα φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη χρήση
GMP Παράρτημα 1 (παραγωγή αποστειρωμένων φαρμακευτικών προϊόντων)
(ΕΕ) 2017/745 Κανονισμός ιατροτεχνολογικών προϊόντων

Φαρμακευτική Ανάλυση — Τι καλύπτει αυτός ο τομέας δοκιμών;

Η παρακάτω ενότητα περιγράφει τον τομέα στον οποίο ανήκει η δοκιμή Container Closure Integrity· οι συνθήκες και τα κριτήρια αποδοχής αυτής της συγκεκριμένης δοκιμής δίνονται στις παραπάνω ενότητες. Το πεδίο εφαρμογής που αφορά το προϊόν σας επιβεβαιώνεται εγγράφως στο στάδιο της προσφοράς.

Η φαρμακευτική ανάλυση προσδιορίζει την ταυτότητα, την καθαρότητα, την ποσότητα και τη συμπεριφορά της δραστικής ουσίας του φαρμάκου και του τελικού προϊόντος. Αυτό που διακρίνει αυτόν τον τομέα από τους άλλους είναι ότι οι μέθοδοι ορίζονται σε μεγάλο βαθμό στις ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΙΕΣ: τόσο η Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Ph. Eur.) όσο και η Φαρμακοποιία των Ηνωμένων Πολιτειών (USP) παρέχουν τόσο τη μέθοδο όσο και το πλαίσιο αποδοχής.

Ο δεσμευτικός χαρακτήρας της μεθόδου της φαρμακοποιίας καθορίζει τον τρόπο λειτουργίας του τομέα. Ενώ σε άλλους κλάδους το εργαστήριο μπορεί να επιλέξει κατάλληλη μέθοδο, εδώ ισχύει η μέθοδος που ορίζεται στη μονογραφία· αν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί εναλλακτική μέθοδος, πρέπει να αποδειχθεί η ισοδυναμία της. Αυτό εξασφαλίζει ότι τα αποτελέσματα είναι συγκρίσιμα παγκοσμίως.

Οι αναλύσεις διεξάγονται σε διάφορες ομάδες. Ο προσδιορισμός ταυτότητας και ποσότητας (HPLC, UV, τιτλοδότηση) δείχνει τι είναι το προϊόν και πόση δραστική ουσία περιέχει. Το προφίλ ακαθαρσιών και τα υπολείμματα διαλυτών εντοπίζουν ανεπιθύμητες ενώσεις που προέρχονται από τη διαδικασία παραγωγής. Οι στοιχειακές ακαθαρσίες αφορούν μέταλλα που προέρχονται από καταλύτες και εξοπλισμό. Η συμπεριφορά διάλυσης και διασποράς αποτελεί τον σημαντικότερο δείκτη in vitro σχετικά με τη συμπεριφορά αποδέσμευσης του φαρμάκου στον οργανισμό.

Η ΔΟΚΙΜΗ ΔΙΑΛΥΣΗΣ αποτελεί μία από τις πιο κρίσιμες μετρήσεις στον τομέα αυτό. Δεν αρκεί ένα δισκίο να περιέχει τη σωστή ποσότητα δραστικής ουσίας· η ουσία αυτή πρέπει να διαλύεται με τον κατάλληλο ρυθμό. Το προφίλ διάλυσης χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της επίδρασης αλλαγών στη σύνθεση επί της βιοδιαθεσιμότητας και κατέχει κεντρική θέση στην έγκριση κυκλοφορίας γενοσήμων φαρμάκων.

Η ΕΠΙΚΥΡΩΣΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ αποτελεί υποχρεωτικό βήμα σε αυτήν την κατηγορία. Εάν χρησιμοποιείται μέθοδος της φαρμακοποιίας, επιβεβαιώνεται ότι η μέθοδος λειτουργεί κατάλληλα υπό τις συνθήκες του συγκεκριμένου εργαστηρίου. Εάν έχει αναπτυχθεί δική της μέθοδος, επικυρώνεται με βάση παραμέτρους όπως η γραμμικότητα, η ακρίβεια, η ορθότητα, η επιλεκτικότητα, τα όρια ανίχνευσης και προσδιορισμού, καθώς και η σταθερότητα. Τα αποτελέσματα που προκύπτουν από μια μέθοδο που δεν έχει επικυρωθεί δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν στον φάκελο αδειοδότησης.

Οι δοκιμές σταθερότητας καθορίζουν τη διάρκεια ζωής του προϊόντος και αποτελούν τη μακρότερη διαδικασία στον τομέα αυτό. Το προϊόν διατηρείται υπό καθορισμένες συνθήκες θερμοκρασίας και υγρασίας, αναλύεται σε τακτά χρονικά διαστήματα και τα αποτελέσματα αποτελούν τη βάση για δηλώσεις διάρκειας ζωής και συνθηκών αποθήκευσης. Οι επιταχυνόμενες συνθήκες παρέχουν προκαταρκτικές πληροφορίες, αλλά τα δεδομένα σε πραγματικό χρόνο είναι τα βασικά.

Ο μικροβιολογικός τομέας αποτελεί ξεχωριστό κλάδο: καταμέτρηση μικροβιακού φορτίου, αναζήτηση καθορισμένων μικροοργανισμών, δοκιμή αποστείρωσης σε αποστειρωμένα προϊόντα και δοκιμή βακτηριακών ενδοτοξινών. Στα αποστειρωμένα προϊόντα περιλαμβάνονται επίσης ο έλεγχος ακεραιότητας της συσκευασίας και η επικύρωση αποστείρωσης.

Η ακεραιότητα δεδομένων έχει μετακινηθεί στο επίκεντρο των επιθεωρήσεων τα τελευταία χρόνια. Δεν αρκεί το αποτέλεσμα να είναι σωστό· τα ακατέργαστα δεδομένα πρέπει να είναι ιχνηλάσιμα, αμετάβλητα και ελέγξιμα. Η επικύρωση ηλεκτρονικών συστημάτων καταγραφής έχει επομένως γίνει αναπόσπαστο μέρος της ανάλυσης.

Ομάδες μεθόδων σε αυτόν τον τομέα

Ταυτότητα και προσδιορισμός
HPLC, UPLC, φασματοφωτομετρία UV-Vis, τιτλοδότηση, επιβεβαίωση ταυτότητας με FTIR.
Προσμείξεις και υπολείμματα
Σχετικές προσμείξεις, προϊόντα αποδόμησης, υπολειμματικοί διαλύτες (GC-headspace), έλεγχος νιτροζαμινών.
Στοιχειακές προσμείξεις
Προσδιορισμός στοιχειακών προσμείξεων με ICP-MS και ICP-OES και σχετική αξιολόγηση κινδύνου.
Φυσικοχημικό
Διάλυση και αποσάθρωση, σκληρότητα, τριπτότητα, ομοιομορφία δοσολογικών μονάδων, περιεκτικότητα νερού (Karl Fischer), μέγεθος σωματιδίων.
Μικροβιολογικό
Μικροβιακή καταμέτρηση, καθορισμένοι μικροοργανισμοί, αποστείρωση, βακτηριακή ενδοτοξίνη, αποτελεσματικότητα συντηρητικού.
Σταθερότητα
Μελέτες σταθερότητας πραγματικού χρόνου και επιταχυνόμενης· φωτοσταθερότητα και σταθερότητα κατά τη χρήση.

Συχνές συγχύσεις σε αυτόν τον τομέα

Η φαρμακοποιική μέθοδος είναι δεσμευτική· μια εναλλακτική μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο αποδεικνύοντας την ισοδυναμία της.
Ένα αποτέλεσμα που παράγεται χωρίς επικύρωση μεθόδου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε φάκελο άδειας κυκλοφορίας.
Η επιταχυνόμενη σταθερότητα δεν αντικαθιστά τα δεδομένα πραγματικού χρόνου· η διάρκεια ζωής υποστηρίζεται από αποτελέσματα πραγματικού χρόνου.
Το προφίλ διάλυσης είναι ευαίσθητο στον τύπο συσκευής, τον ρυθμό ανάδευσης και το μέσο· οι συνθήκες πρέπει να είναι πλήρεις στην έκθεση.
Μια ανεπάρκεια στην ακεραιότητα δεδομένων παράγει μη συμμόρφωση σε επιθεώρηση ακόμη κι αν το αποτέλεσμα είναι σωστό.
Μια αλλαγή σύνθεσης ή προμηθευτή απαιτεί αναλυτική σύγκριση και, όπου χρειάζεται, νέα μελέτη σταθερότητας.

Ποιες αποφάσεις υποστηρίζουν αυτά τα αποτελέσματα

Ο φάκελος άδειας κυκλοφορίας και η απελευθέρωση παρτίδας
Καθορισμός διάρκειας ζωής και συνθηκών αποθήκευσης
Μεταφορά μεθόδου και επικύρωση μεθόδου
Έλεγχος αποδοχής εισερχόμενων πρώτων υλών από προμηθευτές
Αξιολόγηση της επίδρασης αλλαγής σύνθεσης στη βιοϊσοδυναμία

Σχετικά τεστ

Συχνές ερωτήσεις για τη Container Closure Integrity

Είναι ακόμα αποδεκτό το τεστ εισόδου βαφής;

Μπορεί να χρησιμοποιηθεί, αλλά το USP <1207> προτιμά ντετερμινιστικές μεθόδους και δηλώνει ξεκάθαρα τους περιορισμούς των πιθανοτικών. Η επιλογή και η αιτιολόγηση μιας ντετερμινιστικής μεθόδου είναι μια ασφαλέστερη προσέγγιση για νέα προϊόντα.

Δεν είναι αρκετό το τεστ στειρότητας για στείρα προϊόντα;

Όχι. Η δοκιμή στειρότητας εξετάζει περιορισμένο αριθμό δειγμάτων και δεν δείχνει ότι η συσκευασία θα διατηρήσει τη λειτουργία φραγμού της κατά τη διάρκεια ζωής. Το CCIT απαντά σε αυτή τη δεύτερη ερώτηση και αποτελεί ξεχωριστή απαίτηση.