¿Qué es Elemental Impurities?
El análisis de impurezas elementales determina las impurezas metálicas que pueden estar presentes en el producto. ICH Q3D clasifica los elementos por toxicidad y probabilidad de ocurrencia y define los límites de exposición diaria permitida (PDE) por vía de administración. La medición se realiza principalmente mediante ICP-MS, con la muestra digerida con ácido en un microondas.
Objetivo de Elemental Impurities
El propósito es demostrar que el producto es seguro con respecto a impurezas elementales mediante una evaluación basada en riesgos. ICH Q3D requiere una estrategia de control basada en la evaluación de riesgos, no en un análisis rutinario de cada elemento de cada producto.
¿A qué productos se aplica Elemental Impurities?
- Formas de dosificación terminadas
- Ingredientes farmacéuticos activos
- Excipientes
- Materiales de embalaje
- Medicamentos a base de plantas
¿En qué sectores se utiliza Elemental Impurities?
Normas relacionadas con Elemental Impurities
- ICH Q3D(R2) (directriz sobre impurezas elementales)
- Ph.Eur. 2.4.20 (determinación de impurezas elementales)
- Ph.Eur. 5.20 (capítulo general impurezas elementales)
- USP <232> (límites) y USP <233> (métodos)
Condiciones de Elemental Impurities
- PDE
- La exposición diaria permitida está definida en ICH Q3D por elemento y vía de administración.
- Evaluación de riesgos
- Los elementos que se analizan están determinados por la evaluación de riesgos.
- Digestión
- Digestión ácida por microondas en recipiente cerrado
- Verificación
- El método se verifica según los criterios USP <233>
Equipo para Elemental Impurities
- ICP-MS
- ICP-OES
- Sistema de digestión por microondas.
- Sistema de purificación de ácido y área de laboratorio limpia.
- Balanza analítica
Requisitos de muestra para Elemental Impurities
- Cantidad de muestra suficiente
- Se debe proporcionar información sobre la dosis diaria; el cálculo de la PDE depende de ello.
- Se debe proporcionar información sobre el material de embalaje.
- La muestra debe enviarse protegida del contacto con metales.
Duración de Elemental Impurities
La digestión y la medición ICP-MS juntas tardan varios días laborables. La duración se extiende si la evaluación de riesgos y la verificación del método se realizan por primera vez.
Procedimiento de Elemental Impurities
- 1Se realiza una evaluación de riesgos según ICH Q3D y se determina la lista de elementos.
- 2La muestra se digiere con ácido en un microondas.
- 3Se añade el estándar interno y se diluye la muestra.
- 4Las concentraciones de elementos se miden mediante ICP-MS.
- 5Se evalúan las comprobaciones de recuperación y precisión.
- 6Los resultados se comparan con la PDE según la dosis diaria.
Criterios de aceptación de Elemental Impurities
ICH Q3D define los valores de exposición diaria permitida (PDE) para cada elemento y cada vía de administración (oral, parenteral, inhalación). El resultado se compara con la exposición calculada a partir de la dosis máxima diaria del producto. El criterio de aceptación no se da en esta página: para cada sustancia activa y cada producto, el límite proviene de la monografía de la farmacopea correspondiente o de la especificación aprobada en el expediente de autorización de comercialización. El capítulo general de la farmacopea define el método; la monografía pone el límite.
Evaluación de resultados
El resultado no se evalúa como una concentración absoluta sino que se convierte a una dosis diaria: la misma concentración puede exceder el límite en un producto con una dosis diaria alta mientras que permanece por debajo de él en un producto con una dosis baja. El análisis de fuentes también es importante; la impureza puede provenir de la materia prima, el equipo de fabricación o el embalaje, y la estrategia de control se basa en la fuente.
Informe de Elemental Impurities
- Identificación del producto, lote y dosis máxima diaria.
- Evaluación de riesgos y listado de elementos analizados.
- Método aplicado e información de verificación.
- Resultado y límite de cuantificación de cada elemento
- Exposición diaria calculada y comparación de PDE
Acreditación
EUROLAB posee una acreditación reconocida internacionalmente obtenida de organismos de acreditación que forman parte de los acuerdos de reconocimiento multilateral de IAF e ILAC, según ISO/IEC 17025 para pruebas de laboratorio, ISO/IEC 17020 para inspección y vigilancia, e ISO/IEC 17021-1 e ISO/IEC 17065 para certificación de sistemas y productos. Esta cadena garantiza que los informes y certificados emitidos sean aceptados en todo el mundo.
La posibilidad de ofrecer esta prueba dentro del alcance acreditado depende de su producto y del estándar aplicado; Dado que la acreditación se basa en métodos, el alcance se confirma por escrito en la etapa de cotización.
Alcance y autorizacionesRegulaciones Relacionadas
- Directiva 2001/83/CE sobre medicamentos de uso humano
- Guía GMP (EudraLex Volumen 4)
Análisis farmacéutico — ¿Qué abarca este campo de ensayo?
La siguiente sección describe el campo al que pertenece el ensayo Elemental Impurities; las condiciones y criterios de aceptación de este ensayo en particular figuran en las secciones anteriores. El alcance específico de su producto se confirma por escrito en la etapa de cotización.
El análisis farmacéutico determina la identidad, la pureza, la cantidad y el comportamiento del principio activo del medicamento y del producto final. Lo que distingue a esta disciplina de las demás es que los métodos están definidos en gran medida en las farmacopeas: tanto la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) como la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) establecen conjuntamente tanto el método como el marco de aceptación.
El carácter vinculante del método de la farmacopea determina la forma de trabajar en este ámbito. Mientras que en otros sectores el laboratorio puede elegir un método adecuado, aquí es obligatorio seguir el método descrito en la monografía; si se va a utilizar un método alternativo, es necesario demostrar su equivalencia. Esto garantiza que los resultados sean comparables en todo el mundo.
Los análisis se llevan a cabo en varios grupos. La identificación y la determinación cuantitativa (HPLC, UV, titulación) indican qué es el producto y qué cantidad de principio activo contiene. El perfil de impurezas y los residuos de disolventes detectan compuestos no deseados procedentes del proceso de fabricación. Las impurezas elementales abordan los metales procedentes de catalizadores y equipos. El comportamiento de disolución y dispersión es el indicador in vitro más importante en relación con el comportamiento de liberación del medicamento en el organismo.
El ENSAYO DE DISOLUCIÓN es una de las mediciones más importantes en este ámbito. No basta con que un comprimido contenga la cantidad adecuada de principio activo; es necesario que dicho principio activo se disuelva a la velocidad adecuada. El perfil de disolución se utiliza para evaluar el efecto de los cambios en la formulación sobre la biodisponibilidad y ocupa un lugar fundamental en la autorización de comercialización de los medicamentos genéricos.
La VALIDACIÓN DEL MÉTODO es un paso obligatorio en esta familia. Si se utiliza un método de la farmacopea, se comprueba que dicho método funciona correctamente en las condiciones de ese laboratorio. Si se ha desarrollado un método propio, se valida mediante parámetros como la linealidad, la precisión, la exactitud, la selectividad, los límites de detección y de determinación, y la robustez. Los resultados obtenidos con un método no validado no pueden utilizarse en el expediente de autorización.
Los ensayos de estabilidad determinan la vida útil y constituyen el proceso más prolongado en este ámbito. El producto se mantiene en las condiciones de temperatura y humedad especificadas, se analiza a intervalos determinados y los resultados sirven de base para establecer la vida útil y las condiciones de conservación declaradas. Las condiciones aceleradas proporcionan información preliminar, pero los datos en tiempo real son fundamentales.
La parte microbiológica constituye un ámbito independiente: recuento de la carga microbiana, búsqueda de microorganismos específicos, ensayo de esterilidad en productos estériles y ensayo de endotoxinas bacterianas. En el caso de los productos estériles, también se tienen en cuenta la integridad del envase y la validación de la esterilización.
La integridad de los datos se ha convertido en el centro de las inspecciones en los últimos años. No basta con que el resultado sea correcto; los datos brutos deben ser trazables, inalterables y auditables. La validación de los sistemas de registro electrónico se ha convertido, por tanto, en una parte inseparable del análisis.
Grupos de métodos en este campo
Identidad y valoración
HPLC, UPLC, espectrofotometría UV-Vis, valoración, confirmación de identidad por FTIR.
Impurezas y residuos
Impurezas relacionadas, productos de degradación, disolventes residuales (GC-headspace), cribado de nitrosaminas.
Impurezas elementales
Determinación de impurezas elementales por ICP-MS e ICP-OES y evaluación de riesgo asociada.
Fisicoquímico
Disolución y desintegración, dureza, friabilidad, uniformidad de unidades de dosificación, contenido de agua (Karl Fischer), tamaño de partícula.
Microbiológico
Recuento microbiano, microorganismos especificados, esterilidad, endotoxina bacteriana, eficacia del conservante.
Estabilidad
Estudios de estabilidad en tiempo real y acelerada; fotoestabilidad y estabilidad en uso.
Confusiones frecuentes en este campo
- El método farmacopeico es vinculante; un método alternativo solo puede usarse demostrando su equivalencia.
- Un resultado producido sin validación del método no puede usarse en un expediente de registro.
- La estabilidad acelerada no sustituye a los datos en tiempo real; la vida útil se respalda con resultados en tiempo real.
- El perfil de disolución es sensible al tipo de aparato, la velocidad de agitación y el medio; las condiciones deben estar completas en el informe.
- Una deficiencia en la integridad de los datos genera una no conformidad en una inspección, incluso si el resultado es correcto.
- Un cambio de formulación o proveedor requiere comparación analítica y, si es necesario, un nuevo estudio de estabilidad.
Qué decisiones respaldan estos resultados
- El expediente de registro y la liberación de lotes
- Determinación de la vida útil y las condiciones de almacenamiento
- Transferencia de método y validación de método
- Control de aceptación de materias primas entrantes de proveedores
- Evaluación del efecto de un cambio de formulación en la bioequivalencia
Pruebas relacionadas
Preguntas frecuentes sobre Elemental Impurities
¿Ha reemplazado esto a la antigua prueba de metales pesados (Ph. Eur. 2.4.8)?
Sí, el control de impurezas elementales ahora se basa en ICH Q3D y en mediciones específicas de elementos. La antigua prueba colorimétrica de metales pesados no sustituye a este método.
¿Se requiere análisis para cada elemento?
No. ICH Q3D exige un enfoque basado en el riesgo: sólo se evalúan los elementos con probabilidad de entrar en el producto. La evaluación de riesgos debe documentarse.